今天是「世界胰腺癌日」（每年 11 月的第 3 个星期四）。人们对于胰腺癌的认识始于 18 世纪中叶，在进入 20 世纪 60 年代后，直到今天，胰腺癌的生存率都不曾有显著改善，成为了臭名昭著的「癌王」[1]。个位数的 5 年生存率令人心惊，也给人动力。在进入千禧年后，为提高公众对胰腺癌风险因素、症状和治疗等的认识，倡导开展相关研究和早期检测，「世界胰腺癌日」应运而生。
（以下文字中「胰腺癌」主要指胰腺导管腺癌）
胰腺癌和其他部分肿瘤 5 年生存率对比[2]
(来源：Pancreatic Cancer UK）
关于胰腺癌你知道多少？或许你已经知道它恶性度高、进展迅速，知道它起病隐匿、早期症状不典型，知道多数病例确诊时处于中晚期，知道手术切除（有条件时）有希望使患者获得治愈和长期生存，甚至知道抽烟喝酒对胰腺没好处。那么你是否知道 70% 的胰腺癌患者都会出现胰腺外分泌功能不全（PEI）[3]，胰酶替代治疗（PERT）与胰腺癌患者的生存改善和营养状况改善相关[4]？如果你还没有认识到 PEI 和 PERT 对胰腺癌患者的重要性，那千万不要错过下面的内容。
什么是 PEI 和 PERT
传统意义上，PEI 是指胰腺外分泌功能下降，是由于各种原因导致的胰腺外分泌部分疾病所致，但由欧洲多个专业协会、多学科医生共同参与制定的《欧洲胰腺外分泌功能不全诊断和治疗交叉学科指南》（已定稿，即将正式发布）赋予了其新的概念，强调要从整体看待 PEI，必须将 PEI 看作是一种消化不良综合征，而不是一个独立的器官缺陷，因此 PEI 应定义为胰腺外分泌减少和/或胰腺酶的腔内活性低于正常消化营养物质所需水平，存在 PEI 就意味着存在消化不良和营养吸收不良、营养素缺乏。
另一方面，PERT，顾名思义，是通过在进食时补充外来胰酶，来帮助营养物质的消化，从而改善消化道症状、提高生活质量、纠正营养不良。PERT 是 PEI 的标准治疗。
胰腺癌患者 PEI 高发
无论是可手术还是不可手术胰腺癌患者中，PEI 都普遍存在，总体发生率约 70%[3]，胰头癌患者和疾病晚期患者中 PEI 更为常见。而且胰腺癌患者中PEI是渐进性的[4]，不可手术的胰腺癌患者胰腺外分泌功能每个月约降低 10%。
导致胰腺癌患者发生 PEI 的主要原因是主胰管堵塞，胰腺萎缩、胰腺实质纤维化、胰腺外分泌组织缺失也参与其中，还可由于手术切除胰腺组织引起[5]。
PEI 危害胰腺癌患者的生活质量和生存
胰腺癌患者的营养状况通常很差：30% 的患者营养不良，80% ~ 90% 胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、乏力、体质量减轻[6]。导致胰腺癌患者营养不良的多种因素中，PEI 正是重要的一环。
前文所述，「PEI」与「消化不良和营养吸收不良」之间要划等号。PEI 最常见的临床症状是营养吸收不良相关症状：包括腹泻、脂肪泻、大量和恶臭粪便、大便频率异常、腹胀、腹部不适/疼痛、过度肠胃胀气和体重减轻，更重要的表现是营养不良及其一系列并发症，包括微量元素、抗氧化剂、必须氨基酸和脂肪酸、脂溶性维生素、蛋白质、载脂蛋白等水平下降，从而增加骨质疏松和骨折、肌少症、心血管事件、外科手术并发症风险，降低化疗耐受性，增加患病率和死亡率，降低生活质量。
另外，PEI 的严重程度（基于粪便弹性蛋白酶检测水平）与晚期胰腺癌症患者的生存率相关，FEL-1 水平 ≤ 20 μg/g 是生存率的独立预测因子 （HR 1.59;p=0.023）[7]。
英国胰腺癌患者支持团体报告，PEI 的管理是患者热线上最常遇到的关注问题（英国胰腺癌协会，2015 年），「管理胃肠问题、饮食和消化困难」是胰腺癌患者提到的主要未满足需求[8]。
胰腺癌患者PEI的诊断特殊性
根据 PEI 的新定义，其诊断主要基于症状评估、营养指标检测以及胰腺功能检测：①营养素的消化和吸收（脂肪吸收系数检测和呼气试验）；②胰腺分泌功能：直接检测法（主要用于研究）和粪便弹性蛋白酶（FE-1）检测；③临床症状和营养标志物。
对于患有胰腺疾病或曾接受过胰腺手术的患者，消化不良症状的存在即支持 PEI 的诊断，例如明显的脂肪泻（特别是没有其他可疑病因时），但建议进行额外的营养评估和胰腺功能测试。对于 PEI 概率非常高的患者，如胰头癌、胰十二指肠切除术或全胰切除术后，通过胰腺功能测试来确诊 PEI 不是必需的。
由于我国开展相关检测的单位较少，可通过患者临床症状、基础疾病、营养状况等综合评估判断，或者采用试验性 PERT 帮助判断 PEI[9]。
胰腺癌患者PEI的治疗特殊性
胰腺癌患者建议常规使用PERT治疗
PEI 的治疗以营养建议和支持以及 PERT 为基础。PERT 是 PEI 的一线治疗方法，当临床确诊或疑诊 PEI 时，即可行 PERT，目的为减轻症状和纠正营养不良。
但对于胰腺癌患者，情况则有些不同。由于 PEI 在胰腺癌患者中很常见，PERT 治疗效果显著，因此大多数胰腺癌患者都需要 PERT 治疗[5]，而英国 NICE 胰腺癌指南[10]则提倡所有胰腺癌患者常规使用 PERT，只有在症状原因尚不清楚的情况下才需要进行胰腺功能检查。
胰腺癌患者中 PEI 的诊断和PERT的应用[5]
(来源：ESMO Open. 2022;7(1):100386.)
PERT 能改善胰腺癌症患者的 PEI 相关症状、改善营养状况，对生存改善有积极影响[3,4]。一项系统综述和荟萃分析[11]显示，在晚期胰腺癌人群中，PERT 组与非 PERT 组的生存期分别为 12.6 个月和 8.7 个月，获益平均差异为 3.8 个月（95% CI:1.37-6.19）。
在胰酶制剂选择方面，胰酶肠溶胶囊具有高脂肪酶、蛋白酶 、淀粉酶含量；0.7~1.6 mm 超微微颗粒可与食糜充分均匀混合，同步通过幽门；pH 敏感肠溶包衣可防止胰酶被胃酸破坏，在十二指肠近端迅速完全释放的优势；且有良好的安全性，是理想的 PERT 药物。一项平行、双盲、随机、开放标签、安慰剂对照多中心研究[12]显示，胰腺术后患者接受超微微粒胰酶肠溶胶囊治疗1周即可改善蛋白和脂肪吸收。治疗1年持续显著改善营养吸收，增加体重。不良事件发生率相似。
胰腺癌患者应用 PERT 的注意事项
为保证 PERT 的疗效，正确服用很重要。应在每顿正餐或加餐时都服用补充胰酶制剂，推荐在餐中而不是餐前或餐后服用，故而在开具 PERT 处方时需对患者或照护者予以充分的交流教育。
胰酶制剂初始剂量可参考 PEI 的严重程度、病因和每餐的进食量、食物热量和脂肪含量，可通过症状缓解和营养标志物复常来判断疗效，采取个体化的剂量。胰腺癌患者的胰酶制剂剂量高于其他良性疾病患者，建议 75,000 PhU/正餐，50,000 PhU/加餐，并且需从治疗开始就加用质子泵抑制剂（每日两次）。如果 PERT 效果不佳，增加胰酶剂量及寻找其他可能引起症状和导致营养不良的原因并予以处理。
应对患有 PEI 的胰腺癌患者进行定期监测，确保他们的症状得到控制，了解他们是否需要增加剂量，是否有贫血和其他微量营养素缺乏症的相关疾病的治疗需求。
结语
每一个与病魔勇敢作战的胰腺癌患者都是斗士，但他们不是孤独的斗士。如果说针对 PEI的治疗改善营养状况，是在物理意义上给他们提供支持，那么「世界胰腺癌日」或许就能在精神层面上为他们亮起一盏灯。希望在大家的齐心协力下，这盏灯愈加温暖、明亮、持久。
参考文献：
1. https://wpcd.worldpancreaticcancercoalition.org/world-pancreatic-cancer-day/
2. https://www.pancreaticcancer.org.uk
3. https://www.europeanpancreaticclub.org/media/resources/files/PEI_Guidelines_Meeting_at_UEG_2023_Oct_15.pdf
4. Phillips ME, Hopper AD, Leeds JS, Roberts KJ, McGeeney L, Duggan SN, Kumar R. Consensus for the management of pancreatic exocrine insufficiency: UK practical guidelines. BMJ Open Gastroenterol. 2021 Jun;8(1):e000643. doi: 10.1136/bmjgast-2021-000643. PMID: 34140324; PMCID: PMC8212181.
5. Roeyen G, Berrevoet F, Borbath I, et al. Expert opinion on management of pancreatic exocrine insufficiency in pancreatic cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100386. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100386
6. 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会，中华医学会肠外肠内营养学分会.胰腺癌患者的营养治疗专家共识.肿瘤代谢与营养电子杂志，2022，9( 1) :35-38.
7. Partelli S, Frulloni L, Minniti C, et al. Faecal elastase-1 is an independent predictor of survival in advanced pancreatic cancer. Dig Liver Dis 2012;44:945–51.
8. Gooden HM, White KJ. Pancreatic cancer and supportive care - pancreatic exocrine insufficiency negatively impacts on quality of life. Support Care Cancer 2013;21:1835–41.
9. 中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎专委会. 胰腺外分泌功能不全诊治规范( 2018，广州).临床肝胆病杂志.2019,35(2):294-298.
10. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Pancreatic cancer in adults: diagnosis and management. NICE guideline [NG85], 2018. Available: https://www.nice.org.uk/guidance/ng85 .
11. Iglesia D, Avci B, Kiriukova M, et al. Pancreatic exocrine insufficiency and pancreatic enzyme replacement therapy in patients with advanced pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis. United European Gastroenterol J. 2020;8(9):1115-1125. doi:10.1177/2050640620938987
12. Seiler CM, Izbicki J, Varga-Szabó L, et al. Randomised clinical trial: a 1-week, double-blind, placebo-controlled study of pancreatin 25 000 Ph. Eur. minimicrospheres (CR. 25000 MMS) for pancreatic exocrine insufficiency after pancreatic surgery, with a 1-year open-label extension. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Apr;37(7):691-702.