无创产前检测或筛查（NIPT 或者 NIPS，国内多称之为 NIPT）是目前 NGS 技术应用最为成熟的领域，它成功打开「无创性」产前遗传病检查的大门。NIPT 作为一种无创的筛查手段，自 2014 以来一直备受青睐，并极大程度地推动了我国出生缺陷儿的产前防控工作。
有别于核型分析与染色体微阵列芯片这类侵入性产前诊断技术，NIPT 作为一项筛查技术，在临床上目前国内主要用于筛查包括染色体 21-三体（Down syndrome，唐氏综合征）、18-三体（Edwards syndrome，爱德华氏综合征）和 13-三体（Patau syndrome，帕陶氏综合征）等常见的染色体非整倍体。然而，除 21-三体、18-三体、13-三体之外，其它染色体异常和拷贝数异常（包括微缺失微重复）等多种类型的结构畸变，也是导致出生缺陷的重要因素，而它们中的大多数是超出了目前 NIPT 的检测限的。因此，最近几年各大医院和第三方检测机构也争相测试扩展性 NIPT，即扩大 NIPT 的疾病筛查范围，囊括部分致病性明确的拷贝数变异。
但目前扩展性 NIPT 尚无统一的拷贝数变异检测阈值，哪些综合征可以纳入扩展性 NIPT 的检测范畴也缺乏共识。在产前检测中，致病性拷贝数变异（pCNVs）的分布如何，是否存在热点区域？这些问题目前也都缺乏大数据的支持。
为了回答围绕扩展性 NIPT 的一系列问题，探讨产前遗传诊断中致病性拷贝数变异的范围和特征，并为扩大无创性产前筛查的范围提供建议，香港中文大学妇产科学系团队作了一系列深入的研究，不久前在美国妇产科学杂志 (American Journal of Obstetrics and Gynecology)（SCI 影响因子为 6.12 分）上发表了题为「Characteristics and mode of inheritance of pathogenic copy number variants in prenatal diagnosis」的文章 「1」。该文整理了 2006-2018 期间年发表的基于染色体微阵列芯片分析进行侵入性产前诊断的文章数据，包含了 23,865 例样本，系统性地研究了 pCNVs 变异图谱的特征, 这些特征对于指导扩展 NIPT 的微缺失和微重复筛查范围具有重要的临床意义。
该队列研究的关键性发现及其临床意义包括：
1）pCNVs (微缺失微重复<10Mb) 在接受侵入性检测的胎儿中发生率是 1.6%；绝大多数 pCNVs 小于 5Mb（84.0%），这超出了当前常规 NIPT 的检出分辨率。
a. 考虑到致病性微缺失微重复的发生率以及一般 NIPT 的检测限，筛查临床相关的微缺失的对一般孕妇是有利的。
b. pCNVs 在高风险孕妇（超声结构异常、唐氏筛查高危、染色体异常家族史或生育史以及 NIPS 高风险）中发生率更高，约为 1/36 。在产前咨询过程中，建议此类孕妇采用染色体微阵列芯片检测技术，进行侵入性产前诊断。
c. pCNVs 在低风险孕妇（高龄、孕妇要求检测以及其他非高危因素）中也较常见，发生率约为 1/125。因此，即使是低风险妊娠，在遗传咨询环节也应该告知其相应的风险以及无创检测技术的局限性。
2）pCNVs 的染色体位置分布表现出频发性热点缺失和重复。
a. pCNVs 在染色体上的分布并不是随机的，绝大多数发生于某些特定的染色体微缺失微重复综合征关键区域，如染色体 22q11.2、16q13.11、17p12、1q21.1 和 8p23.3 区段，其中 22q11.2 常出现缺失和重复，16p13.11、17p12 以及 8p23.3 常出现缺失， 1q21.1 常出现重复。
3）来源于亲本的 pCNVs 比例为 34.4%，而新发 pCNVs 的比例为 65.6%。
a. 22.8% 母源性的 pCNVs 可能导致 NIPT 结果的假阳性，基于 SNP 技术的 NIPS 可以有效区分。
该研究的结论：
综合来说，致病性拷贝数变异（pCNVs）在妊娠过程中比较常见；对于高危妊娠的孕妇来说，应使用高密度 CGH+SNP 芯片提供侵入性的染色体微阵列芯片检测，以便进行全面综合的分析。
扩大 NIPS 的筛查范围（涵盖致病性微缺失微重复）对一般孕妇是有利的。但扩展性 NIPS 的开展需要考虑诸多因素。
该研究还建议：
对于胎儿存在染色体异常风险的孕妇（包括 NIPS 异常结果），应选择染色体微阵列芯片分析技术，对染色体异常的胎儿进行产前诊断。香港中文大学的高分辨的 CMA 芯片 8x60K (CGH+SNP)，即 Fetal chip 2.0 可以检测 100 多种常见的染色体微重复和微缺失综合征。对于全基因组范围内的染色体异常可达到 100Kb 的检出分辨率，父母样本也可鉴定亲源性（http://www.obg.cuhk.edu.hk/wp-content/uploads/Fetal-DNA-Chip-v2.0_Leaflet.pdf）。
文章导读：
【背景】染色体微缺失和微重复畸变与母亲年龄无关。迄今尚未有高质量的研究阐明致病性拷贝数变异（pCNVs）谱系包括大小、基因组位置分布和遗传方式等特征。这些特征对于指导扩展性无创产前检测 (NIPT) 的微缺失和微重复的筛查范围，具有重要的临床意义。
【目的】通过队列研究，总结产前遗传诊断中致病性拷贝数变异（pCNVs）谱系的特征，为指导扩展性 NIPS 微缺失和微重复的筛查范围提供理论依据。
【研究设计】
1）对 1510 例接受染色体微阵列芯片分析的有创性产前诊断的孕妇，进行了回顾性研究。通过羊膜穿刺术或绒毛膜取样，根据病人的临床指征进行分级后，送至产前遗传诊断实验室进行染色体微阵列芯片分析，检测致病性拷贝数变异 (pCNVs)。
2）通过检索文献中已发表的产前染色体微阵列芯片分析数据，共组建一个 23,865 名胎儿的队列，研究该队列中致病性拷贝数变异（pCNVs）谱系特征，包括拷贝数畸变类型（重复或缺失）、基因组位置、大小和遗传方式。
【参考文献】
「1」Chau MHK, Cao Y, Kwok YKY, Chan S, Chan YM, Wang H, et al. Characteristics and mode of inheritance of pathogenic copy number variants in prenatal diagnosis. Am J Obstet Gynecol. 2019; DOI: 10.1016/j.ajog.2019.06.007