2017 年 11 月 22 日，由中国肺癌界的领军人物吴一龙教授牵头、联合全国 22 家中心共同参加、历时 8 年完成的大型Ⅲ期临床研究 ADJUVANT 研究（CTONG1104）的全文在顶级肿瘤学杂志 The LANCET Oncology 在线发表。这项研究开创了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）辅助治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的先河，达到主要研究终点，吉非替尼辅助治疗疗效显著优于辅助化疗，中位无病生存期（DFS）显著延长 10.7 个月，且吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致，未出现间质性肺病（ILD）。从而第一次证明在可切除的 EGFR 突变阳性 II-IIIA（N1/N2）期 NSCLC 患者术后 EGFR-TKI 辅助治疗 2 年的 DFS 获益显著，标志着吉非替尼或将成为早期非小细胞肺癌患者术后靶向治疗的一个选择。
这项重磅研究是怎样诞生的？丁香园在新闻发布会后对 ADJUVANT 研究的 PI 、广东省人民医院吴一龙教授进行了专访。
图：广东省人民医院吴一龙教授
挑战不可能，不断提升生存获益
长期以来，手术和术后辅助化疗是早期 NSCLC 的标准治疗，这套标准治疗模式也是吴一龙教授带领的广东省肺癌研究所团队的成果。但是吴一龙教授并未满足于已有的成就。吴教授指出，作为长期从事临床一线工作的医生，我们深知每种治疗的局限性。我们经常对已有治疗「回头看」。当我们仔细回顾早期 NSCLC 的标准治疗时，发现辅助化疗真正给病人带来的获益非常小，仅仅提升了 5% 的生存率，且统计学 P 值是接近临界状态的 0.04。换句话说，若 10 多例晚期淋巴转移的患者采取术后化疗方案，仅 1 例能获益；如果是 1b 期患者，在 40 多例患者中才能有 1 例获益。「这个标准治疗必须要改变」。EGFR-TKI 在 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者中创造的生存奇迹启发了研究团队，是否可以把在晚期患者中表现优异的靶向药物「移植」到早期应用？
有了思路，只是万里长征走完第一步。吴一龙教授介绍，在既有标准治疗基础上再加一个治疗方案相对比较容易被接受，而要取代原有的标准治疗，意味着理念上的挑战，最大的挑战是来自西方同道的反对，因为他们做过类似的研究，均得出了阴性结果。「但是我们坚持下来了，最后证明我们是对的。」
成功绝非偶然，临床试验的成功首先是要有严谨科学的设计。吴一龙教授说，西方国家临床试验失败的原因之一，是病人的选择不够恰当。「我们选择了最容易出现复发转移、最不容易治愈的病人作为研究对象，这是我们能够成功的一个原因。」吴一龙教授自豪地说，今天回头来看，我们的选择是正确的，是有前瞻性眼光的。
赞扬声中的思考：如何全面发出中国最强音
今年稍早时候，来自中国学者的另一项探索 TKI 辅助治疗 NSCLC 的疗效和安全性的 EVAN 研究报告了阳性结果。吴一龙教授介绍，EVAN 研究和 ADJUVANT 研究都来自中国，都是采用靶向药物进行辅助治疗，结果也相互印证，支持靶向治疗优于化疗这一观点。但是，这两项研究也有明显的不同。首先，ADJUVANT 研究是 III 期临床试验，EVAN 研究是 II 期临床试验，前者提供的证据强度更高。ADJUVANT 研究纳入了 200 多例患者，EVAN 研究因为是 II 期临床，对样本量要求较小，纳入病例数仅为 ADJUVANT 研究的一半。其次，ADJUVANT 研究纳入患者包括 N1 和 N2 期，而 EVNA 研究仅纳入较重的 N2 期患者，不过 ADJUVANT 研究对淋巴结转移情况不同的患者进行了亚组分析，也发现 N2 患者的获益优于 N1，与 EVAN 研究的结果一致。第三，两研究的终点不同，ADJUVANT 研究对比的是病人的总 DFS 期，而 EVAN 研究对比的是 2 年 DFS 率。吴一龙教授总结说，「无论怎样，这两者结果能够相互印证，这是非常值得高兴的事情。」
话锋一转，吴一龙教授指出，在一片的赞扬声中，「我们必须冷静地进行思考。」近年来全球 NSCLC 治疗研究有三个大的方向，分别是有驱动基因突变（包括 EGFR、ALK）的病人的治疗，免疫治疗，针对驱动基因的治疗联合免疫治疗。中国只在 EGFR 突变方面发出了最强的声音，做出了引领全球的工作，在 ALK 通路、免疫治疗等方面，「我们的距离还是很大的。我们应该非常理性地看到，中国只是在一小部分研究中处于国际领先，总体我们还处于落后地位，这是我们清楚看到的。」
中国学者在靶向 EGFR 通路的晚期 NSCLC 患者治疗方面取得了全球瞩目的领先成果，ADJUVANT 研究将靶向 EGFR 从晚期推向早期，在全球首次获得了辅助治疗的成果，并得到国际社会的承认，标志着中国学者在 EGFR 靶向治疗 NSCLC 领域继续走在国际前列，引领国际研究方向。正如吴一龙教授所说，我们期待中国学者不断创造新的辉煌，在更多方面领先，让中国临床肿瘤学的成就惊艳世界。