2021 年，《自然免疫学综述》（Nature Reviews Immunology）杂志筛选了过去 20 年免疫学领域的 20 项标志性进展，北京生命科学研究所邵峰院士有关细胞焦亡的研究成果成功入选。
早在 2015 年，邵峰院士团队在 Nature 杂志上揭示了 GasderminD（GSDMD）作为炎症性 caspase 底物来执行细胞焦亡（又称细胞炎性死亡，一种程序性细胞死亡方式）的分子机制，重新定义了细胞焦亡，拓展了对于程序性细胞死亡的传统认识。
之后的每一年，邵峰院士都在细胞焦亡领域有新的突破，并陆续阐明了 Gasdermin 家族其他蛋白成员 GSDME 和 GSDMB 的分子机制，开辟了细胞死亡和免疫研究新方向。
2023 年 11 月 3 日，在国内免疫学领域层次最高、覆盖面最广的学术盛会——第十五届全国免疫学学术大会上，丁香园邀请到了邵峰院士，就学术话题和科研经历展开了深度探讨。
丁香园：在本次大会上，您发表了题为「Activation of antitumor immunity by bacteria-derived signals: Pyroptosis & Beyond」的主题报告，能否请您介绍一下该报告的主要内容？
邵峰院士：这一主题报告主要总结了我们实验室在细胞焦亡与 Gasdermin 打孔蛋白方面的进展，包括以下两个最新进展：
1. 揭示了脑血管内皮细胞受到脓毒血症细菌感染过程中，血脑屏障（BBB）被破坏的机制。即 LPS（细菌脂多糖，俗称内毒素）进入脑血管内皮细胞，激活 GSDMD 依赖的细胞焦亡，会导致血脑屏障的破坏。
2. 发现了非经典炎症小体通路下游分子 caspase-4 与 caspase-5 也能感知 LPS 并介导白介素 18 的切割成熟。这条通路并不保守，在人里面存在，而在小鼠里不存在，小鼠 caspase-11 不能切割鼠的白介素 18。但在生物学实验中，人们往往使用小鼠作为实验对象与工具。这就导致这条通路长期被忽视。这项工作将来有助于我们重新认识白介素 18，了解白介素 18 作为一个重要的分泌型免疫检查点，它的免疫学功能到底是什么。
丁香园：在您今年发表的论文 Structural mechanisms for regulation of GSDMB pore-forming activity 中，您专注于 Gasdermin B 穿孔机制的确定。想请您简要解释一下这些穿孔机制的形成及其在细胞焦亡中的作用？
邵峰院士：Gasdermin B 是 Gasdermin 打孔蛋白家族的一员。从结构的角度来说，它由两个结构域构成：N 端结构域具有可以在细胞膜上打孔的活性，但平时因分子内的相互作用会被 C 端结构域所抑制，从而使整个 Gasdermin B 分子处于一个自抑制的状态。
当它的自抑制状态被打开，比如当被一些蛋白酶 caspase 从中间切割之后，具有与细胞膜结合能力的 N 端结构域会从抑制状态被释放出来。它一旦与细胞膜结合，就会发生构象变化并寡聚，然后形成一个插膜的孔状结构，我们称为 β-barrel（β-桶），插入细胞膜中。β-桶的内径有 20 多纳米。在细胞膜上打孔的初期并不至于让细胞死亡，但这些孔可以作为通道去释放一些物质，包括白介素 1、白介素 18。当细胞膜上打孔的数量逐渐增多之后，细胞的渗透压会发生变化，随后发生细胞膜的裂解，这是细胞焦亡的本质特征之一。
丁香园：您的研究聚焦在炎症小体和细胞焦亡领域，近年来鉴定了多个针对细菌的胞内免疫受体、Gasdermin 家族膜打孔蛋白，并且重新定义了细胞焦亡，改变了对程序性细胞死亡的传统认识。请问您当初为何选择了这一研究方向？
邵峰院士：我们从 2007 年开始着手研究炎症小体，到 2010 年，我们将目光聚焦到炎症小体激活 caspase 是如何介导细胞死亡的。在此之前，并不是所有人都认同炎症 caspase 引起的细胞焦亡不同于细胞凋亡这一观点。很多研究学者，尤其是细胞死亡领域的研究者在认知上受到了旧观念的束缚。
另外一个观念的束缚是：大家认为 caspase 活化后的细胞死亡是自然的现象。没有人进一步思考 caspase 活化后，细胞为什么会死亡？但我们对此很感兴趣，因此我们认为，或许可以向下游探索 caspase 在活化之后，细胞到底是如何死亡的。
当时，得益于基因编辑技术 CRISPR-Cas9 技术问世，我们通过筛选找到了一个非常关键的基因 Gsdmd。打孔蛋白 Gasdermin D（GSDMD）的发现，应该是用基因编辑技术 CRISPR-Cas9 发现的具有重要功能的第一个基因，相关研究发表于 2015 年的《自然》杂志。
丁香园：2022 年 8 月，您联合创立的公司炎明生物宣布，针对 Gasdermin 家族蛋白开发抑制细胞焦亡的全新药物分子项目已取得突破性进展。这是世界上第一个特异性针对 Gasdermin 蛋白的抑制剂。在促进基础研究向临床医学领域应用转化方面，您有何宝贵经验与大家分享？
邵峰院士：做转化首先需要有基础科学的发现来支撑。我们实验室从 2007 年开始做炎症小体，到现在为止已有十几年的时间。在此期间，我们在炎症小体细胞焦亡领域积累了大量的基础科学发现。作为一个药物研发的前期工作，就像当初免疫检查点 PD-1 抑制剂的开发一样，从发现 PD-1 到在整个领域内了解 PD-1 的分子机制，花了 10 年的时间，且需要诸多实验室一起贡献力量。就是说，首先要弄清科学原理，了解分子的作用、通路的功能，明白它是如何调节免疫系统的。在这些之后，才可以针对这些通路和靶点开发药物。
而开发抑制剂或者激动剂，就需要工业界的支持了，仅仅在实验室是很难实现的。这也是成立公司去推动药物开发的原因。对于药物的开发，靶点很重要。有些靶点相对容易，比如说靶点是细胞表面的蛋白，那就可以做一个中和抗体，来实现精准地抑制；如果靶点是胞内的激酶，则只需要找一个化学小分子抑制剂去竞争 ATP 的结合位置，便可以高效地干预其功能。然而，Gasdermin 是打孔蛋白，寻找它的抑制剂是很困难的。在工业界，当时很多人认为这项工作是「unworkable」，认为这个分子是不可靶向的，所以当我们找到一个特异抑制剂的时候，我感到十分激动，这项工作颠覆了人们的惯性思维。
丁香园：失败是科研工作的常态，在您多年的研究经历中，遇到最印象深刻的困难或挑战是什么？如何应对或解决？
邵峰院士：最大的挑战是在我们实验室从 2007 年开始转型做天然免疫，做炎症小体通路的时候。此前，我们实验室研究的是细菌的效应蛋白与细菌感染，对宿主免疫反应或对天然免疫都不太了解。
2007 年，实验室大概有一半的人转型尝试新的研究方向，历经 4 年才产出了第一个成果。2011 年发表的 Nature 文章鉴定了 NLRC4 作为一个 NOD-like receptor（NLR），能够特异识别细菌的鞭毛和细菌的分泌通道蛋白。这个工作是一个里程碑性的工作，也是第一次证明 NOD-like receptor（NLR）是真正意义上的细胞内天然免疫受体。
花费 4 年做一项工作不是最难的，难的是在研究还没有取得实质性进展的时候，参与实验的学生们却都陆续到了四、五年级，他们每一个人都面临着毕业的压力，而实验室有一半的人都在做这一方向的研究。能不能实现转型？能否成功进军免疫学的研究领域？答案都是未知的。当时对我而言，这是一个巨大的压力。不过后来在实现了突破之后，大家就都有了信心，后面我们再做细胞焦亡的工作时，就没有这么困难了。
丁香园：想要成为一个优秀的科研工作者，需要很有优秀的品质，请问您认为哪些品质最为重要，以及应该如何培养？
邵峰院士：首先得学会思考，我认为这个是非常重要的。很多学生只知道埋头苦干或者模仿别人，而对科学问题本身以及如何回答解决一个科学问题缺少深入的思考。
一个好的、具体的科学问题是必要的。像有些问题是很模糊的，并不是一个具体的问题，比如老年痴呆症是怎么回事？这其实是一个很大的问题，需要把它分解成具体问题来解决。
其次，需要有合适的研究路径，不能盲目地做。需要考虑到计划研究的问题是不是具有可研究性，因为某些问题目前可能没有研究手段可以帮助回答。因此在解决问题前，需要对于各种研究手段和研究体系有深入的了解和掌握。这相当于你要去一个地方，是选择开车去还是骑车去？或者发现那个地点可能无法到达，因为中间并没有路，此时就需要自己去铺路，或者是等待别人创造出一条路径。这些都是在做研究过程中需要思考的。所以思考各种研究体系和各种研究手段能不能去回答一个科学问题是十分重要的。
第三，在研究过程中对于实验数据的解读能力（Data interpretation），对于研究生而言也是非常重要的。解读一个实验数据到底可以说明什么，不能说明什么，说明到了何种强度，对于研究者判断下一步的研究方向非常重要。如果解读错了，就可能对后续工作的研究方向造成负面影响。所以，数据解读是研究生阶段非常重要的一个训练，是大家需要提升的能力之一。
图文来源：DXY 整理