一、病例介绍
患者曾某女性，69 岁，发现乙肝表面抗原阳性 20 余年，乏力纳差，否认遗传及家族感染病。皮肤巩膜黄染，心听诊无异常，肝脾无触及，2015 年 6 月因上腹不适入院，入院诊断：慢乙肝肝硬化伴双肾结石，入院时已使用拉米夫定 LAM+阿德福韦 ADV 抗病毒治疗 2 年。出院后，患者坚持抗病毒治疗，门诊定期随访，2017 年 7 月复查，HBV DNA 3.52+03IU/ml(圣湘试剂，检测下限 10 IU/ml，下同)，较前 6 个月检查结果，病毒载量升高，考虑可能存在耐药，换用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗。换用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗后，定期复查，期间 HBV DNA 持续低于检测下限，并予以定期监测肝肾功能。2019 年 9 月，肾功能常规肌酐：88.6umol/l, 尿酸：376.3 umol/l，尿酸氮：6.2 umol/l， eGFR 下降至 68.22 ml/min.1.73m2，考虑存在肾损伤，进一步查肾小管相关指标，血视黄醇结合蛋白：3.33 mg/l,β2 微球蛋白：13.2 mg/l，微量蛋白指标异常，考虑出现药物导致的肾功能损害，故换用丙酚替诺福韦（TAF）治疗，治疗 4 个月后患者 EGFR 升高，血视黄醇结合蛋白：1.33 mg/l,β2 微球蛋白：10.2 mg/l，微量蛋白指标在降低，并持续处于病毒学应答，HBV DNA 低于检测下限。（eGFR 变化及 HBV DNA 变化参照表 1）
时间 | 2015-06 | 2017-01 | 2017-07 | 2018-01 | 2018-06 | 2019-09 | 2020-01 |
药物 | LAM+ADV | TDF | TAF | ||||
eGFR (ml/min.1.73m2) | 112.91 | 101.22 | 104.32 | 99.22 | 80.23 | 68.22 | 89.12↑ |
HBV DNA （IU/ml，检测下限 10IU/ml） | 4.36E+04 | 3.21E+02 | 3.52E+03 | 低于检测下限 | 低于检测下限 | 低于检测下限 | 低于检测下限 |
表 1：患者 eGFR 及 HBV DNA 变化情况
二、诊疗思路分析
患者女性，69 岁，曾经接受过阿德福韦（ADV）, 富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗，这类高龄的慢乙肝患者同时长期服用 NUC 为肾损害高危人群，患者在用药过程中，虽然都有定期监测肾功能：肌酐，尿素氮，尿酸等指标，因其处于正常值范围内，故未予以重视。NUC 肾损以肾小管损伤为主，因其主要代谢场所在肾小管，但是肾小管和肾小球存在管球反馈，长期肾小管的损伤会逐渐影响同一个肾单位的肾小球滤过率，所以进而会造成肾小球滤过率的下降。考虑到患者的肾损情况，因此更改治疗方案，改用丙酚替诺福韦（TAF），希望能减少对肾脏的损害，用药 4 个月后患者 eGFR 升高，微量蛋白水平也降低趋近正常范围，并且维持了病毒学应答。
三、治疗体会
慢乙肝患者需要长期使用抗病毒药物治疗，治疗过程中不仅要关注药物的疗效，同时也需要时刻关注安全性。肾小管功能相关指标在临床中常被忽视，药物引起的肾损伤，首先出现在肾小管，因此此指标值得关注，尽早干预，尽可能选择对肾功能损害更小的药物。目前国际上指南推荐的一线抗病毒药物富马酸丙酚替诺福韦（韦立得®）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，在血浆中稳定性更高，且直接靶向递送至肝细胞。其剂量仅富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）十分之一，但是有与之相当的抗病毒疗效，同时可减少肾功能和骨骼的损伤风险。 对于 TDF 或 ADV 在治疗的患者，考虑其肾损伤风险，应尽早换用对肾脏安全性更好的药物，此病例中的患者换用 TAF 后不仅病毒得到了很好的抑制，而且肾小管相关指标也得到了恢复，eGFR 也呈上升趋势了。TAF 作为国内外指南推荐的一线抗病毒药物，其强效及良好的安全性是这类高龄慢乙肝患者的优选治疗方案。
