生物制剂的出现，无疑对类风湿关节炎（RA）、脊柱关节炎（SpA）等疾病的治疗带来了很大的进步，也给许多患者带来希望。但是，生物制剂应用过程不可回避的话题是感染及其他不良事件的风险。2018 年 8 月，英国风湿病学会（BSR）修订发布了风湿科生物制剂应用安全性指南，对规范及降低生物制剂使用风险具有指导参考意义，在这里予以介绍。
什么是生物制剂？
生物制剂也称生物反应调节剂，是一种基因工程药物——通过基因工程技术获得具有治疗作用的蛋白质，抑制免疫系统中引起或加重炎症的特定成分 [如肿瘤坏死因子（TNF-a）、白细胞介素（IL）、T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的表面分子]，从而减轻炎症、防止关节破坏。在风湿免疫科，我们也将之称为生物缓解病情抗风湿药物（bDMARD）。
风湿科常用生物制剂分类
目前风湿科常用的 bDMARD 包括：抗肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂、IL-6 受体拮抗剂以及 CD20 单抗，国外已上市的 bDMARD 还有细胞毒 T 细胞抗原 4（CTLA4-Ig）和 IL-12/IL-23 受体拮抗剂。
TNF-α抑制剂：阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普、重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（如依那西普、强克等）；
CD20 单抗：利妥昔单抗；
CTLA4-Ig：阿巴西普；
IL-6 拮抗剂：托珠单抗；
IL-12/IL-23 受体拮抗剂：优特克单抗。
使用 bDMARD 如何预防感染及其他不良事件？
1. bDMARD 治疗前的监测
① 应用 bDMARD 前应完善基线检查包括：全血细胞计数（血常规）、肾功能检测（肌酐或肾小球率过滤）、肝功能检测（包括转氨酶、白蛋白、胆红素）、结核菌素试验（TST）或干扰素释放试验（IGRA）或需要时同时行 TST 和 IGRA、乙肝和丙肝血清学检测以及胸片检查。
② 接受利妥昔单抗治疗者还须完善基线免疫球蛋白检测（IgG、IgA、IgM）。
③ 接受托珠单抗治疗者还应进行血脂检查，如果监测缺失，则应根据指南进行调脂治疗。
2. 结核的预防
① 所有患者都应进行结核筛查，包括结核暴露和治疗史的调查、胸片和 TST 或 IGRA；存在免疫抑制状态的患者，除胸片外应使用 IGRA 而非 TST。
② 潜伏结核患者：筛查到潜伏结核者，应进行预防性抗结核治疗，至少治疗 1 月后方可开始使用 bDMARD，且需每 3 个月进行一次结核评估。
③ 活动性结核患者：存在活动性结核的患者，至少应完成 3 个月的抗结核治疗且痰培养阴性后方可开始使用 bDMARD。
④ 所有使用 bDMARD 治疗的患者至少应每 6 个月进行结核筛查和监测。如治疗过程出现可疑结核症状，应进行抗结核治疗。
3. 肝炎的预防
根据引起肝炎种类的不同，可将肝炎病毒分这几种，其中病毒感染引起风湿样临床表现主要见于乙型肝炎病毒 (hepatitisB vims，HBV) 及丙型肝炎病毒 (hepafitis Cvims，HCV) 感染，给诊疗带来巨大挑战。
由于 RA 的治疗药物有可能造成乙肝携带者病毒再激活，RA 患者由于长期应用免疫抑制剂导致的免疫功能降低亦成为乙肝的易感人群，RA 伴发丙肝感染可加重 RA 的不良预后，肝炎病毒感染与 RA 密切相关。因此，肝炎的预防需要从以下几点做起：
① 所有患者接受 bDMARD 治疗前都应进行乙肝和丙肝的筛查。
② 存在乙肝感染者，使用 bDMARD 治疗的同时应该使用抗病毒药物治疗。
③ 虽然研究提示 bDMARD 治疗似乎不会加重丙肝感染，但存在丙肝感染者，使用 bDMARD 前仍建议需要充分评估风险-效益比。
④ 对于存在乙肝、丙肝感染者，bDMARD 治疗过程应监测转氨酶、HBV（乙肝病毒）DNA 载量或 HCV RNA 水平，如出现改变，应给予相应治疗。
4. 心血管不良事件的预防
现在人们越来越意识到心血管风险的增加和 RA 的联系，传统性心血管危险因素如年龄，性别，血脂异常，高血压，吸烟，肥胖和糖尿病等导致心血管风险升高原因; 全身性炎症，遗传因素和治疗药物（如 DMARDs、糖皮质激素、NSAIDs、环氧酶- 2 选择性抑制剂）也可能具有重要作用。RA 患者中经常发生的心血管疾病包括动脉粥样硬化（ACD）、心肌梗塞（MI）、脑血管意外（CVA）、心力衰竭（HF）、心包炎、心肌炎、传导异常等，RA 患者的心血管风险管理尤为重要。
NurmohamedMT, et al. Nature Reviews Rheumatology. 2015, 11 (12) : 693-704
炎症被认为是加速动脉粥样硬化的主要原因。炎症与冠状动脉斑块的频率、严重程度和易感性有关。由于炎症诱导的高凝状态，类风湿关节炎患者斑块破裂后梗死的风险高于无 IJD 的患者。心肌炎、心力衰竭和心肌功能障碍等非缺血性心脏病也导致类风湿关节炎患者心血管疾病的负担。因此，炎症加重了患者的心血管疾病。
NurmohamedMT, et al. Nature Reviews Rheumatology. 2015, 11 (12) : 693-704
对于 RA 并发心血管疾病的患者，从风湿病学家的角度来看，RA 患者心血管并发症的处理有三个主要原则：
1. 心血管危险因素的药理学管理包括控制血压和血脂水平的药物。
2. 心血管危险因素的非药物管理包括生活方式干预，如停止吸烟和参与定期身体活动。
3. 控制疾病活动包括通过 DMARDs，NSAIDs，环氧合酶-2 选择性抑制剂和糖皮质激素来控制 IJD 中的慢性全身性炎症的策略。
NurmohamedMT, et al. Nature Reviews Rheumatology. 2015, 11 (12) : 693-704
接受托珠单抗治疗的患者约 24% 出现总胆固醇（TC）持续升高，约 15% 出现低密度脂蛋白（LDL-C）持续升高，而 TC 与 LDL-C 与心血管不良事件密切相关。因此，对于使用 TCZ 者，治疗前及治疗过程中应进行血脂监测，如不行监测则应根据指南进行调脂治疗。
小结
生物制剂是临床治疗风湿病的有效药物，其不良反应可防可治，关键是使用前做好筛查，使用过程中做好监测。
