衰老通常被视为一种不可避免、随时间推移而加剧的过程，会削弱细胞稳态与修复机制。干细胞因其自我更新与多向分化能力，是衰老保护因子极具潜力的来源。其中，干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）可通过非细胞自主机制改善衰老，正成为能够介导供体细胞有益效应的潜在治疗新策略。
鹿角芽基祖细胞（ABPCs）是存在于再生鹿角中的一类独特的骨骼间充质干细胞，在体外具有极强的干性及自我更新能力。与传统间质干细胞（MSCs）体外传代 10–15 次后即出现衰老不同，ABPCs 即使传代超过 50 次仍保持强劲的增殖与再生能力。ABPCs 可能是唯一能够实现完整器官再生的出生后哺乳动物 MSC，这使其成为开发老年保护疗法用 EVs 的独特来源。
2025 年 7 月 14 日，空军军医大学黄景辉教授等在国际知名杂志《Nature Aging》（IF = 19.4）发表了题为「Extracellular vesicles from antler blastema progenitor cells reverse bone loss and mitigate aging-related phenotypes in mice and macaques」最新研究成果。研究证实，ABPCs 衍生的囊泡 EVs（EVsABPC）可显著减弱骨髓干细胞的衰老表型，在老年小鼠和恒河猴中，EVsABPC 显著增加了股骨骨矿物质密度。通过静脉注射 EVsABPC 可改善老年小鼠的身体机能、增强认知功能并减少全身炎症，同时使表观遗传年龄逆转超过 3 个月。在恒河猴中，EVsABPC 同样表现出神经保护作用，减少炎症、改善运动功能并使表观遗传年龄逆转超过 2 年。
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研究设计
本研究使用 18 月龄的 C57BL/6J 小鼠和 16-18 岁龄的雌性恒河猴作为衰老模型，通过静脉注射来自鹿角基祖细胞（ABPCs）的细胞外囊泡（EVs）进行治疗。
细胞实验：从鹿、大鼠和恒河猴中分离 ABPCs 和 BMSCs，提取 EVs。EVs 通过超速离心法分离，并通过透射电镜、NTA 和 WB 进行表征。体外实验评估了 EVs 对衰老标志物（如 SA-β-gal、γ-H2AX）和成骨/成脂分化的影响。
动物实验：通过 Micro-CT 和 CT 扫描分析骨密度和微结构，行为学测试评估运动能力和认知功能。脑部结构变化通过 MRI 和 SPECT/CT 成像分析。
分子分析：通过 RNA-seq、蛋白质组学和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析基因表达谱和衰老相关通路，DNA 甲基化分析用于评估表观遗传年龄变化。
主要内容 & 结果
研究人员比较了鹿角芽基祖细胞（ABPCs）与胎鼠（F-BMSCs）和老年鼠（A-BMSCs）来源骨髓间充质干细胞的生物学特性。结果显示 ABPCs 具有更强的增值能力，体现在细胞数量在 120 小时培养后显著更高、细胞周期中 S 期比例更高，集落形成能力和成骨分化潜能更强，此外，衰老标志物（如 SA-β-gal、p21 和 γ-H2AX）的表达显著降低。通过 EVs 表征、转录组学和蛋白质组学手段解析 EVs 组分，ABPCs 来源的细胞外囊泡（EVsABPC）的浓度更高，且富含与再生、蛋白稳态、端粒维持和细胞周期调控相关的特异性分子，同时炎症和表观遗传改变等与衰老相关的通路下调，在功能上，EVsABPC 在促进细胞黏附及迁移方面效果更优，综上，EVsABPC 具有显著的抗衰老和促再生潜力。
通过体外实验进一步评估了三种 EVs（EVsABPC、EVsF-BMSC、EVsA-BMSC）对衰老骨髓间充质干细胞（A-BMSCs）的抗衰老作用。结果显示，EVsABPC 能被 A-BMSCs 高效摄取，显著促进细胞增殖、端粒延长、降低 SA-β-gal、γ-H2AX 等衰老标志物表达；EVsABPC 处理可以显著促进 A-BMSCs 的成骨分化能力。转录组学分析显示，EVsABPC 使 A-BMSCs 的基因表达更接近年轻细胞，并激活再生相关通路， EVsABPC 特异性递送 Prkar2a mRNA 至靶细胞，敲低 Prkar2a 后 EVs 的抗衰老与促成骨效应明显减弱，而过表达 Prkar2a 则可增强普通 EVs 的类似功能，证实 Prkar2a 为 EVsABPC 的核心抗衰老成分。
通过体内实验验证 EVsABPC 对老年小鼠骨质疏松的治疗效果。研究发现静脉注射 EVsABPC 4 周后显著增加老年小鼠股骨骨密度（BMD）和骨体积分数，改善骨小梁结构（增加厚度和数量，减少分离度）。血清学检测发现 EVsABPC 显著提升骨形成标志物（OCN、P1NP）水平，组织学分析证实 EVsABPC 能促进成骨细胞活性，但不影响破骨细胞数量。这些结果证实 EVsABPC 通过促进成骨而非抑制骨吸收来逆转老年相关的骨质流失。
通过系统性研究揭示 EVsABPC 对老年小鼠多器官衰老的改善作用。行为学测试显示，EVsABPC 显著改善老年小鼠的运动协调性以及降低衰老相关炎症因子水平。表观遗传分析发现，EVsABPC 使老年小鼠血液 DNA 甲基化年龄平均年轻了 3.54 个月。组织学检测表明，EVsABPC 能显著减少肝脏等多个器官的衰老标志物 SA-β-gal 表达。转录组分析显示，EVsABPC 能特异性上调多个器官中与组织修复、代谢调节相关的基因表达。这些结果证明 EVsABPC 具有系统性抗衰老作用，能同时改善运动功能、认知能力和多器官衰老状态。
进一步通过非人灵长类动物实验证实 EVsABPC 对老年恒河猴的显著抗衰老效果。在静脉注射 EVsABPC20 周后，恒河猴股骨和腰椎骨密度显著提高，同时血清骨形成标志物（P1NP、OCN）水平上升，但骨吸收吸收标志物无差异。在运动能力方面，EVsABPC 组表现出更强的自发运动能力，包括更长的活动时间、更快运动速度和更复杂的动作模式。连续 7 天的活动监测显示 EVsABPC 组每日步数明显增加，但睡眠治疗不受影响，这些结果验证了 EVsABPC 可以显著改善老年非人灵长类的整体运动功能有。
文章最后部分研究了 EVsABPC 治疗对老年恒河猴血液和神经系统的改善作用。血液分析显示 EVsABPC 使恒河猴血清炎症因子显著下降，并使血液 DNA 甲基化时钟年龄平均年轻 2.14 年；单细胞 RNA 测序显示 EVsABPC 能减少骨髓免疫细胞中衰老相关分泌表型基因的表达，同时促进细胞周期进程。通过脑部 SPECT/CT 动态成像和 MRI 纵向观察证实，EVsABPC 可有效穿过血脑屏障，增加大脑总灰质体积，尤其是在大脑皮层区域，改善脑结构。综合结果表明，EVsABPC 不仅能缓解全身性炎症和血液衰老，还能促进脑组织再生。这一发现首次在灵长类模型中证实了鹿源性 EVs 的神经保护潜力。
总结
该研究系统揭示了 ABPCs 来源的细胞外囊泡（EVs）在抗衰老治疗中的重要作用。通过老年小鼠和恒河猴实验，证明 EVsABPC 能显著逆转衰老相关表型：在体外可促进骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化，抑制细胞衰老；在体内能增加骨密度、改善骨微结构，并提升运动能力。机制研究表明，EVsABPC 富含 Prkar2a 等关键活性成分，通过调节细胞周期、端粒维持和炎症反应发挥抗衰老作用。EVsABPC 能逆转表观遗传年龄，使老年小鼠年轻 3.54 个月，恒河猴年轻 2.14 年。这些发现为开发基于 EVs 的抗衰老疗法提供了重要依据，特别在治疗骨质疏松和神经退行性疾病方面具有转化价值。研究首次在大型哺乳动物中证实了鹿源性 EVs 的多系统抗衰老功效。
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