7 月 2 日，港股创新药企云顶新耀（1952.HK）宣布，其拥有全球权益的新一代共价可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂 EVER001（XNW1011），在治疗原发性膜性肾病（pMN）的 1b/2a 期临床试验中获得积极的最新阶段性数据。数据显示，EVER001 在延长的随访期中持续展现出优异的疗效和安全性。
在这些出色的临床数据推动下，EVER001 的研发进程有望加速。基于目前积极的临床数据，专家建议直接与美国食品药品监督管理局（FDA）沟通，启动三期临床研究，并同步与中国国家药监局（CDE）展开相关沟通。
临床试验数据亮点频现，有效性安全性兼具
据介绍，此次在中国开展的 EVER001 治疗原发性膜性肾病的 1b/2a 期临床试验为开放标签研究，旨在评估 EVER001 在蛋白尿特征肾小球疾病中国患者中的安全性、疗效、药代动力学和药效学。研究共有 31 名经肾脏活检证实的抗-PLA2R 自身抗体阳性的原发性膜性肾病患者分别入组低剂量组和高剂量组，接受 EVER001 共 36 周的治疗。
本次公布的临床试验数据截至 2025 年 3 月 21 日，覆盖了更多患者的更长期随访结果。其中低剂量组 11 位患者随访至 52 周，高剂量组分别有 16 位和 12 位患者完成了 24 周和 36 周治疗，并有 7 位患者随访至 52 周。
数据显示，在免疫学指标方面，相对于基线，两个队列中抗-PLA2R 自身抗体水平早期即出现明显下降。12 周时，低剂量组和高剂量组的 LS 几何平均值分别下降 62.2% 和 87.3%；24 周时，两组降幅均增至 93% 以上，其中 76.9% 的低剂量组患者和 88.2% 的高剂量组患者达到免疫学完全缓解。
临床缓解指标同样表现优秀。24 小时蛋白尿 LS 几何平均值在 24 周时，低剂量组和高剂量组分别下降 57.0% 和 67.6%；36 周时降幅分别增至 76.7% 和 80.6%，并维持到第 52 周。24 周时，38.5% 的低剂量组患者和 70.6% 的高剂量组患者达到临床缓解。而在 36 周时，这一比例升至 69.2% 和 91.7%。治疗期间，两个剂量组的患者平均血清白蛋白水平均达到了正常范围，同时肾功能保持稳定。
总体而言，EVER001 安全性和耐受性良好，与此前观察结果一致。绝大部分报告的不良事件均为 1 级或 2 级，未观察到在其他共价非可逆 BTK 抑制剂上常见的有临床意义的不良事件，如出血、心律失常、严重感染、严重肝功能损伤等。这些数据进一步显示，EVER001 在原发性膜性肾病的患者中有效且耐受性良好，支持 EVER001 具有治疗以蛋白尿为特征的自身免疫性肾小球疾病的潜力。
在 6 月 30 日云顶新耀举办的 EVER001 最新临床数据解读会上，斯坦福大学医学教授、斯坦福肾小球疾病中心创始人兼主任、美国肾脏病学会肾小球疾病委员会成员 Richard Lafayette 教授对 EVER001 的临床价值给予高度肯定。
他指出，现有自身免疫性肾病治疗药物在安全性和疗效上均存在不足，而 BTK 抑制机制有望取代传统疗法，EVER001 作为新一代 BTK 抑制剂在分子设计上的靶向性和耐受性更优，且有口服便利性优势。「到目前为止，EVER001 还没有出现更严重的不良事件或感染的趋势。高剂量组针对特异性抗体的抑制性更好，也能快速治疗 PLA2R 抗体介导的膜性肾病，几乎达到完全应答。这让人觉得这款药物相较于目前治疗方案，非常令人激动。」 他说道。
对于这一积极的临床试验结果，云顶新耀首席执行官罗永庆表示，「EVER001 的 1b/2a 期研究最新数据结果，依然展现出令人鼓舞的免疫学缓解和临床缓解，以及良好的安全性和耐受性。作为新一代 BTK 抑制剂，EVER001 具有共价可逆的优势、较好的选择性、较强的靶点结合能力、以及较少的脱靶毒性等，对包括原发性膜性肾病在内的多种自身免疫性肾病治疗的巨大潜力。我们将继续加速推进 EVER001 的全球临床开发，以期更快地满足患者迫切的临床需求。」
聚焦全球未满足需求，临床开发有望加速
原发性膜性肾病为成人肾病综合征常见的病理类型，在我国的患病率呈逐年升高的趋势，是发病率仅次于 IgA 肾病的原发性肾小球肾炎。目前全球没有获批此适应症的药物，现有的治疗药物（如环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂、CD20 单抗）均为超适应症使用。超过 1/3 的原发性膜性肾病患者最终将进展为终末期肾病，全球亟需研发能提高治疗缓解率、降低高复发率、减少慢性肾毒性风险的治疗药物。
Richard Lafayette 教授指出，目前临床常用的超适应症治疗药物存在明显局限。比如激素和环磷酰胺可能增加长期癌症风险及短期严重感染风险；钙调磷酸酶抑制剂虽应答率较高，但需要长期维持，撤药后不到一年复发风险高，且可能引发糖尿病、高血压等代谢并发症及肾损伤；抗 CD20 治疗虽然在最佳试验中对 60% 的患者有效，但会导致 6-9 个月内 B 细胞清除效果无法逆转，患者长期面临免疫受损及感染风险，需密切监测。
「我们需要的不仅是二线药物，用于治疗目前无应答或复发患者，我们也需要一线易用的口服药物，患者有任何担心时可以停药。」Richard Lafayette 教授说。
据悉，作为新一代 BTK 抑制剂，EVER001 的核心优势在于其可逆机制和口服便利性，患者可随时停药以恢复免疫力，避免了其他 BTK 抑制剂的脱靶副作用，且起效快、缓解深、持久性强，能有效填补当前治疗空白。
除原发性膜性肾病之外，EVER001 在其他自身免疫性肾病方面也具有潜力，包括 IgA 肾病、微小病变性肾病、局灶节段性肾小球硬化和狼疮性肾炎等，潜在患者群体超过 1000 万，预示着 EVER001 有望成为又一款重磅肾科药物。
Richard Lafayette 教授补充道，「在免疫性肾病领域，存在大量未满足的临床需求。现有疗法在安全性和疗效方面都存在不足。对于几乎所有的自身免疫性肾病，我们目前用利妥昔单抗、环磷酰胺甚至霉酚酸酯治疗，未来 BTK 抑制剂有可能取代它们。这意味着美国可能有数十万患者，全球可能有数百万患者将受益。」
「基于目前积极的临床数据，专家建议直接与美国食品药品监督管理局沟通，启动三期临床研究，并同步与中国国家药监局展开相关沟通。」Richard Lafayette 教授也认为，以两年完全缓解率和安全性为核心的三期研究设计合理，EVER001 的潜力值得推进验证。这一建议无疑为 EVER001 的快速推进提供了明确方向，也让人们对相关药物的早日问世充满期待。
此外，巨大未满足的临床需求有望催化 EVER001 出海授权，鉴于 EVER001 优异的临床数据，券商普遍预计其出海潜力巨大。「目前，我们正与多方进行沟通，如果 EVER001 的概念能够得到验证，并且能够转入关键性研究，相信会有很多公司，特别是肾脏疾病和免疫疾病领域的公司加入进来。」