磷脂酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidylinositol 3』-kinase，PI3K）和 Akt（protein kinase B，PKB）（点击了解详情）丝氨酸/苏氨酸激酶位于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）丝氨酸/苏氨酸激酶的上游，激活的 PI3K 正调控 Akt 促使 mTOR 磷酸化，籍此由 PI3K、Akt 和 mTOR 组成 PI3K-Akt-mTOR 信号通路。该通路在细胞分化、迁移、增殖/生长、存活和代谢等多种功能活动过程中发挥着重要作用备受关注。图 1 显示 PI3K-Akt-mTOR 信号通路上下游信号分子。
PI3K 有Ⅰ-PI3K、Ⅱ-PI3K 和Ⅲ-PI3K 三种亚型，其中Ⅰ-PI3K 激活能使磷脂酰肌醇（PI）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）。这个过程需要细胞外的生长因子如 EGF、VEGF、GF、Insulin、IGF-1 等与细胞膜上的受体酪氨酸激酶结合、或激素类信号分子与 G 蛋白偶联受体结合，引起受体酪氨酸激酶二聚化和自身磷酸化，并结合 PI3K 调节亚基使得其构象改变，进而导致 PI3K 激活。PIP3 作为第二信使招募 PDK1 到细胞膜介导 Akt 激活。
Akt 有 Akt1、Akt2 和 Akt3 三种异构体，其中 Akt1 参与细胞的生长和存活、Akt2 与代谢调节关联紧密、Akt3 则在大脑发育等过程中发挥重要作用。事实上，PI3K/PDK1 介导 Akt 激活使得异源二聚体 TSC1/2 复合体失活对 mTOR 失去管制，导致 mTOR 磷酸化/活化/激活；激活的 Akt 也能直接使得 mTOR Ser2448 位点磷酸化导致 mTOR 激活；另一条激活 mTOR 的途径是细胞营养能量代谢 ATP/ADP 比率降低，涉及 AMPK 激活，通过 TSC1/2 的磷酸化抑制 mTOR 失活；此外，激活的 Akt 可以靶向 GSK3β 磷酸化抑制其活性，使得 Cyclin D1 稳定积累，同时 Akt 通过磷酸化 CDK 而抑制 p21 和 p27；Akt 还能磷酸化 FOXO，抑制其转录活性。
PTEN 为 Akt 负调控因子，PTEN 可将 PIP3 去磷酸化变回 PIP2，降低 PIP3 浓度，减少 Akt 激活，因此 PTEN 对 PI3K-Akt 途径进行负调控；PP2A 和 PHLPP1/2 也可使得 Akt 去磷酸化，有负调控作用。
mTOR 是细胞代谢、增殖/生长、分化和存活的调控中心，包含有两个复合物 mTOR complex 1（mTORC1）和 mTOR complex 2（mTORC2）。mTORC1 由 mTOR、mLST8（也称 GβL）、Raptor 和 PRAS40 组成，对雷帕霉素敏感；而 mTORC2 由 mTOR、mLST8、Rictor、mSin1 和 protor 组成，对雷帕霉素不敏感。mTORC1 中的 Raptor 介导 S6K1 和 4E-BP1 磷酸化并调节翻译起始、核蛋白体和其它生长相关事件；mTORC2 中的 Rictor 控制着 Akt 在 Ser473 位点的磷酸化，涉及 SGK1 和 PKCα 信号转导，调节细胞骨架重排、迁移和侵袭等事件。
mTORC1 上游 TSC1/2 是 Rheb GTP 酶的一个 GTP 酶活化蛋白，结合 GTP 的 Rheb 能够直接与 mTORC1 相互作用并激活其活性，而 TSC1/2 通过转变 Rheb 的 GTP 状态至 GDP 状态负调控 mTORC1；Akt 可以通过 TSC1/2 非依赖途径调控 mTORC1，其负调控因子为 PTEN；Akt 能够磷酸化 mTORC1 抑制蛋白 PRAS40，并使其与 Raptor 解离；当细胞低氧或低能量时，能通过 AMPK 致使 TSC2 磷酸化并提高 TSC2 对于 Rheb 活性，AMPK 直接与 mTORC1 作用，磷酸化 Raptor，导致 mTORC1 的 14-3-3 结合和异位抑制；DNA 损伤以 p53 依赖方式多种途径地指向 mTORC1，且 DNA 损伤也可引起 TSC2 和 PTEN 表达，导致整条 PI3K-Akt-mTOR 信号通路抑制。
综上，PI3K-Akt-mTOR 信号通路在细胞生理状态、生物机体功能及人类健康中发挥至关重要作用，其紊乱或异常与癌症/肿瘤、免疫功能缺陷/过激、神经退行性疾病、心血管/内分泌/代谢性疾病等发生发展密切相关，深入理解 PI3K-Akt-mTOR 信号通路上下游信号分子功能状态及其机制对疾病的预防和治疗具有理论意义和实践指导价值。（点击了解详情）
