由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔，丁香园和长江学术带乳腺联盟共同主办的「2023 乳腺癌临床领域 10 大热词发布会暨年度进展盘点」于 2024 年 1 月 20 日隆重召开。活动邀请了乳腺癌专业多位知名学者，共同探讨 2023 年乳腺癌领域的最新研究和未来发展方向，同时还就乳腺癌相关热点话题分享了临床实践心得。
目前乳腺癌已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（TNBC）是预后最差的亚型，晚期患者 5 年生存率仅 12.2%[1]。近年来，随着临床对乳腺癌领域相关研究的深入，在 TNBC 化疗、靶向及免疫治疗方面取得了许多突破性进展，抗体偶联药物（ADC）类药物、免疫检查点抑制剂等为代表的新型药物的出现，让 TNBC 患者的预后得到了明显改善。在本次会议的「年度进展盘点」模块中，南昌市人民医院陈文艳教授为我们带来了三阴性乳腺癌专题年度盘点。
图 1 陈文艳教授带来三阴性乳腺癌年度进展盘点
免疫治疗在 TNBC 一线治疗的探索
TNBC 是一种生物学和临床异质性疾病，目前化疗仍旧是其主要的治疗手段。需要关注的是，与其他亚型相比，TNBC 具有较高的肿瘤突变负荷，是最具免疫原性的乳腺癌亚型，同时 TNBC 还具有 PD-L1 表达水平更高、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）更多等特点[2]。因此，免疫治疗或许能为 TNBC 治疗打开新的突破口。
TORCHLIGHT 研究[3]是国内首个在晚期 TNBC 免疫治疗领域取得阳性结果的 Ⅲ 期注册研究，其研究结果显示，相比仅使用白蛋白紫杉醇（Nab-P）治疗，特瑞普利单抗联合 Nab-P 一线治疗可显著改善 PD-L1 阳性（CPS ≥ 1）转移性 TNBC（mTNBC）患者的无进展生存期（PFS），在意向治疗人群（ITT）中也观察到相似的 PFS 获益趋势。且在 PD-L1 阳性人群和 ITT 人群中，均观察到特瑞普利单抗联合 nab-P 组有明显的总生存期（OS）获益趋势。
尽管化疗联合免疫治疗仅在 TNBC 的一线治疗中显示出了明显获益，但目前尚无研究证实 PD-(L)1 抑制剂二线及以后使用能带来显著获益（图 2）。
图 2 目前尚无研究证实 PD-(L)1 抑制剂二线及以后使用能带来显著获益
另外，免疫联合靶向治疗在 mTNBC 一线治疗领域也有探索。KEYLYNK-009 研究发现，在 mTNBC 患者经帕博利珠单抗联合化疗诱导治疗后，对于疾病缓解或稳定的非选择性人群，维持治疗使用帕博利珠单抗联合奥拉帕利或联合化疗未见 PFS 和 OS 的统计学差异，但在 tBRCAm 患者中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利的患者 PFS 和 OS 更长，这提示对于存在 BRCA 基因突变的 TNBC 患者，其或许能从免疫治疗联合 PARP 抑制剂的治疗中获益。
但 TNBC 中仅有 10% 左右的患者存在 BRCA 突变[4]，对于大多数未存在 BRCA 突变的 TNBC 患者来说，是否存在其他精准治疗手段是其治疗痛点，而 Trop-2 靶点的发现打破了这一僵局。
高效抗肿瘤，Trop2 ADC 为 TNBC 患者谱写治疗新篇章
Trop-2 是一种跨膜蛋白，在 90% 以上的 TNBC 中表达[5]。Trop-2 过表达在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移方面发挥着重要作用。戈沙妥珠单抗是首个靶向 Trop-2 的 ADC 药物[6]。其 I/II 期 IMMU-132-01 篮子试验[7]初步验证了戈沙妥珠单抗在晚期 TNBC 中的疗效与安全性，为 TNBC 患者的治疗带来了全新选择。
随机 III 期 ASCENT 试验[8]（NCT02574455）则评估了戈沙妥珠单抗与单药化疗在既往接受过至少 2 种化疗的复发难治转移性 TNBC 患者中疗效。结果显示，相较于单药化疗方案， 戈沙妥珠单抗组中位 PFS（mPFS）提高约 3 倍（5.6 个月 vs. 1.7 个月，HR = 0.39，P < 0.0001）；中位 OS（mOS）提高约 2 倍（12.1 个月 vs 6.7 个月，HR = 0.48，P < 0.0001）；客观缓解率（ORR）更是提高约 7 倍（35% vs. 5%），获益优势十分显著。亚组分析[9]显示， 戈沙妥珠单抗的治疗获益无关 Trop-2 表达状态，能广泛覆盖 TNBC 患者。
基于 ASCENT 研究的成功，戈沙妥珠单抗先后被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）获批用于治疗二线及以上晚期 TNBC 患者。2022 年 6 月，戈沙妥珠单抗在我国获批用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 成人患者。中国桥接研究 EVER-132-001 证实了戈沙妥珠单抗在中国人群中的疗效和安全性。
EVER-132-001 是一项在中国大陆 14 家研究中心进行的多中心、单臂、IIb 期研究[10]，由徐兵河院士担任 leading PI，该研究旨在探索既往接受过 ≥ 2 种标准化疗后难治或复发的局部晚期或转移 TNBC 患者使用戈沙妥珠单抗的疗效与安全性。
该研究纳入了 80 例既往经过 ≥ 2 种系统治疗（含至少 1 次晚期治疗）后难治或复发的、无已知的中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或 mTNBC 中国成人患者。研究结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的戈沙妥珠单抗组患者的 ORR 为 38.8%。其在 2023 年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上更新的结果显示，戈沙妥珠单抗治疗后患者的 mPFS 可达 5.6 个月，mOS 高达 14.7 个月（图 3）。
图 3 戈沙妥珠单抗治疗 mTNBC 患者的 PFS 和 OS
除此之外，该研究结果还显示戈沙妥珠单抗治疗在各预设亚组的 mOS 总体一致（图 4），且整个治疗过程中较既往研究未发现新的不良反应事件，安全性整体可控 。
图 4 戈沙妥珠单抗治疗 mTNBC 患者的 OS 亚组分析
EVER-132-001 研究在中国患者中展现了与 IMMU-132-01 研究、ASCENT 研究一致的疗效和安全性。基于其夯实的循证证据，目前戈沙妥珠单抗已经成为国内外权威指南共同推荐的针对晚期 TNBC 患者的标准二线治疗选择，也为我国既往接受过 ≥ 2 种标准治疗的晚期 TNBC 患者带来了新的治疗选择。另外还值得关注的是，关于戈沙妥珠单抗联合免疫治疗在晚期一线 TNBC 患者的疗效研究也正在开展，期待其未来向 TNBC 一线治疗迸进。
小结
2023 年，是 TNBC 治疗迎来长足发展的一年，随着临床对 TNBC 精准分型认识的不断加深，免疫治疗和以戈沙妥珠单抗为代表 ADC 药物均为 TNBC 患者带来了诸多生存获益，未来不同类型药物（化疗、小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等）的联合策略也已成为抗肿瘤药物研究的热点，如何能够合理使用多药联合来实现 TNBC 的个体化精准治疗亦是未来 TNBC 治疗领域的趋势。期待未来能有更多针对 TNBC 患者的研究数据公布，从而为更多 TNBC 患者带来生存获益。
专家简介
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献：
[1]https://seer.cancer.gov/
[2] TARANTINO P, ANTONARELLI G, ASCIONE L, et al. Investigational immunomodulatory drugs for enhancement of triple negative breast cancer (TNBC) immunotherapy: early phase development[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2022, 31(6): 499-513.
[3]Zefei, Jiang,et al. TORCHLIGHT: A randomized, double-blind, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with nab-paclitaxel(nab-P) for patients with metastatic or recurrent triple- negative breast cancer (TNBC). 2023 ASCO, LBA1013
[4]中国乳腺癌患者BRCA基因检测与临床应用专家共识（2018年版）
[5]KHOURY K, FELDMAN R, POHLMANN P R, et al. Molecular characterization of trophoblast cell surface antigen 2 (Trop-2) positive triple negative breast cancer (TNBC)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(15_suppl): e14651.
[6]Sun M, Zhang H, Jiang M, et al. Structural insights into the cis and trans assembly of human trophoblast cell surface antigen 2. iScience. 2021;24(10):103190.
[7]Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751.
[8]Bardia A, Tolaney SM, Loirat D, et al. Sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated, metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Final results from the phase 3 ASCENT study. 2022 ASCO. 1071.
[9]Bardia A, Tolaney SM, Punie K, et al. Biomarker analyses in the phase Ⅲ ASCENT study of Sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol, 2021, 32(9):1148-1156.
[10]Xu B, Ma F, Wang T, et al. A Phase IIb, single arm, multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Int J Cancer. 2023;152(10):2134-2144.