2023 年 11 月 2-5 日，第十五届全国免疫学学术大会在苏州圆满召开。本届大会盛况空前，来自全国各地的数千名免疫学领域的科研工作者齐聚一堂，共襄这一国内免疫学领域的顶级学术盛宴。
会议期间，清华大学医学院吴励教授受邀做客丁香园访谈间，分享了她多年来行走在科研大道上的宝贵经验、研究思路和心得体会。
谈及科研时，吴励教授提到：「做科研就像寻宝，很多时候非常辛苦却一无所获，但我相信，只要坚持下去，不轻言放弃，总会遇到意想不到的惊喜。」充满未知和神秘的「寻宝之路」，虽具有偶然性，但因为学习、思考与坚持，离科学真理更近一步。
吴励教授从事细胞免疫学研究工作多年，在基础免疫学研究领域取得了卓著的成绩。在国际上首次鉴定及分离出小鼠胸腺中最早期淋巴细胞系的前体细胞，并证实其分化成各种淋巴细胞的能力，首次证实免疫树突状细胞可由不同前体细胞分化而成，开拓了免疫细胞定向分化调节的新的研究领域。如今她的这些科学发现已被写进免疫学教科书。
我们将与吴励教授的对谈整理成稿，以飨读者。
丁香园：强大的免疫系统在对抗肿瘤过程中起到了至关重要的作用。此次免疫学大会上，您的报告主题是「Enhancing Anti-tumor Immune Responses by Modulating Antigen Presenting Cell Function」，能否请您介绍一下该报告的主要内容？
吴励教授：本次和大家分享的报告是基于我们团队近期的研究成果。树突状细胞是人体免疫系统中功能最强的一类专职的抗原提呈细胞（ Antigen-presenting cells, APC），也是能最有效诱导初始 T 细胞活化的启动者，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。
大家都知道，树突状细胞的主要功能是摄取和处理抗原，并向 T 淋巴细胞递呈抗原，通过激活 T 细胞来促进 T 细胞对包括肿瘤细胞在内的各种异常细胞的清除。尽管人体内树突状细胞有增强免疫细胞杀灭肿瘤细胞的作用，被认为是最重要的起始抗肿瘤免疫反应的细胞，但在肿瘤微环境的影响下，这些树突状细胞的功能往往被抑制，从而不能有效的诱导T 细胞对肿瘤细胞的杀伤。
我的研究主要是围绕树突状细胞与抗肿瘤免疫开展的，为了更好地解决「如何调控肿瘤微环境中这些树突状细胞的功能，如何通过增强树突状细胞抗原提呈能力，进而提高抗肿瘤特异细胞毒性 T 细胞的活化及对肿瘤的杀伤作用」等问题，最终增强机体抗肿瘤免疫的作用。在本次大会报告中，我主要分享了我们在这方面的探索和思考。
丁香园：您在国际上首次鉴定及分离出小鼠胸腺中最早期淋巴细胞系的前体细胞，是率先揭示树突状细胞的来源及发育途径的研究者之一，当初是什么契机使您选择这些研究方向？
吴励教授：这项工作是在 30 多年前，我在澳大利亚墨尔本的霍尔医学研究所读博士及博士后期间完成的。当时大家对胸腺 T 细胞整个发育过程还不是很了解，我们团队的研究方向就是探索 T 细胞的前体细胞的来源以及它的整个发育过程。
经过不断探索，我们从小鼠胸腺中鉴定分离出了从骨髓迁移过来的 T淋巴细胞的最早期前体细胞，然后证实其具有发育分化成不同淋巴细胞的能力。最有意思的是，我们意外地发现，这种最早期的前体细胞在胸腺中并非一定分化为 T 淋巴细胞，而是还具有分化为其他免疫细胞的能力，其中就包括胸腺树突状细胞。
要知道树突状细胞并不是淋巴细胞，但我们的研究却发现它可以由 T 淋巴细胞的最早期前体细胞分化而来，所以这一发现令我们感到非常吃惊，也因此对树突状细胞的来源和分化、发育过程产生浓厚兴趣。然后我们就开始一步步探寻其中的奥秘，随着一系列研究成果的获得，我们在国际上率先揭开了 T 淋巴细胞和树突状细胞分化的奥秘，如今描述这些科学发现的内容已经被写进国际著名免疫学教科书《Immunobiology》中了。
所以说，做科研就像寻宝，很多时候非常辛苦却一无所获，但我相信，只要坚持下去，不轻言放弃，总会遇到意想不到的惊喜。
丁香园：今年 9 月 13 日，您带领的团队在 Frontiers in Immunology 杂志发表研究论文 Dynamic atlas of immune cells reveals multiple functional features of macrophages associated with progression of pulmonary fibrosis，揭示了巨噬细胞在肺纤维化进展过程中的表征及功能状态的动态变化，可否与我们分享下这项研究的背景和内容？
吴励教授：肺纤维化的相关研究我们多年前就已经在做了，在博莱霉素诱导的肺纤维化疾病模型中，我们发现，LRRK2 缺陷型小鼠发病和进展更快、肺纤维化更严重。后来进一步证实 LRRK2 通过维持肺泡 II 型上皮（AT2）细胞功能并调控 AT2 与免疫细胞（主要是巨噬细胞）间的交互作用，在维持肺组织稳态及抑制肺纤维化发生中发挥重要调控作用。
另外，肺纤维化疾病进程具有不可逆性，且缺乏有效治疗的药物。在此背景下，基于前期研究对于巨噬细胞重要作用的发现，希望能为设计更有效的治疗方法提供新的思路。发现和开发针对肺纤维化新疗法的一个前提，是对肺纤维化进展过程中巨噬细胞功能的动态改变以及与肺泡上皮细胞的相互作用精细调控取得深入了解。以上就是我们开展这项研究的主要背景。
在研究中，我们建立了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，并利用单细胞测序的方法，构建了肺纤维化发生发展的四个不同阶段（Day 0、7、14、21）的肺脏免疫细胞的动态单细胞景观。然后通过分析发现，巨噬细胞在肺纤维化进展过程中发挥着核心的调控作用；而且巨噬细胞特异性表达的 Gpnmb 和 Trem2 的基因水平随着纤维化进展而上调，提示其可能在肺纤维化中发挥重要调控作用。
丁香园：您如何评价免疫系统在肺纤维化、肿瘤等多种疾病的发生发展过程中，所发挥的作用？
吴励教授：我在给医学生讲课时经常提的一个问题是「为什么要学习免疫学「？这是因为目前的研究已经提示90% 以上的疾病都跟免疫系统的变化有关，免疫异常可以说是引发机体大部分疾病的最主要的一个原因。举例来说，当免疫系统受到抑制、功能低下，肿瘤通常会趁机萌发、快速生长。当免疫系统过于亢奋、功能过强，往往会诱发各种自身免疫性疾病。因此，让免疫系统保持稳态非常关键。
我们之所以研究免疫系统的各种变化，以及各种免疫细胞的功能，就是为了能够更好地让人体免疫系统保持稳态，从而预防疾病的发生，以及当疾病发生后，还可以通过调控免疫细胞的功能来促进机体免疫系统尽快恢复到正常稳态。我们在免疫领域的各种研究，最终都是为了解决像肿瘤、肺纤维化等临床上各种疑难疾病的诊疗问题，探寻治病的更佳策略，所以说免疫对于疾病防治的作用是至关重要的。
丁香园：作为一名专注于细胞免疫学研究的科学家，您任何评价免疫领域的发展现状？未来重点方向可能是什么？
吴励教授：近年来免疫学的发展非常迅猛，尤其是细胞治疗领域，涌现了一大批相关企业，在通过免疫细胞的功能调节来治疗各种疾病 （以肿瘤为主）这一方向争相加码。这就导致，越来越多的免疫治疗方案从实验室走向了临床试验阶段，随着这些方案不断的完善、优化，部分已经应用到了临床一线并取得了令人惊喜的成效。可以这么说，免疫疗法正在颠覆传统的治疗模式，为各种疾病的治疗带来新的更优的策略。
目前来看，免疫疗法主要应用于肿瘤治疗领域。尽管还存在一些尚未解决的问题，但免疫疗法已经被认为是攻克肿瘤的希望。我觉得免疫疗法的应用范畴可以更广，比如对于临床上一些棘手的自身免疫性疾病，也许能通过调控免疫系统达到稳态，以达到治愈。这可能也是将来一个比较重要的方向。
丁香园：作为一位优秀的女性科研学者，您认为女性参与科研工作有何优势、有何挑战？应如何提高女性在科研与创新工作中的竞争力，推动科创领域的性别平等？
吴励教授：这我认为在科研领域，女性跟男性并没有太大的差异，都有能力做出令世界瞩目的成绩。如果说优势的话，可能女性通常考虑问题更细致，在实验方法的设计方面可能更具优势。传统观念认为女性要生孩子、要照顾家庭，被视为弱势群体，因此在科研等各种事业中应该给予特殊的照顾。但实际上，我认为作为一名优秀的科学家，无论男性、女性，都有能力安排好家庭与事业的精力和时间分配，这不仅只是女性科学家的责任，男性科学家也同样应该承担相应的责任。
我们应该打破传统观念，不能因为科学家是女性，就认为她们要兼顾家庭及事业，因此投入科研的时间一定会相对减少，并难以取得卓著的成果；这些都是偏见，实际上，一个热爱科研的女科学家，她在科研工作上的精力投入可以相同甚至超过大多数男科学家。
所以，我们女科学家不是弱势群体，不需要被冠以「女科学家」而获得区别对待。我们需要的是一视同仁、平等对待，我们希望能与男科学家在同一个舞台公平竞争，只分成果，不论性别。我们希望今后更多优秀的女科学家在学术会议中有同样的机会成为主讲者来展示她们取得的科研成果。只要大家对于男女平等的认知真正建立起来，那么，一定会有更多女性投入到科研事业中，并取得同样卓著的科研成果。近年来多位女性科学家获得诺贝尓奖就是最好的范例。
图文来源：DXY 整理