「科学探索有很多范式，也有各种不同的成功模式。对于我而言，只要科学问题有意义，哪怕它是一个冷门的、小众的方向，我认为都应坚持研究。」在采访中，许琛琦研究员如是说到。
也许正是这份对科研的执着，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所/分子细胞科学卓越创新中心的许琛琦研究员选择将 T 细胞受体作为自己的主要研究方向，不断去探索「神秘」又让人充满期待的免疫学。
近日，在中国免疫学领域层次最高、覆盖最广的学术盛会-中国免疫学年会上，丁香园有幸邀请到许琛琦研究员就「T 细胞免疫的触发机制」和「胆固醇代谢引发 T 淋巴细胞失能」等话题展开、分享，带领我们领略免疫学的奇妙世界。
丁香园：免疫学是一个神秘而复杂的领域，充满了未知的魅力。此次免疫学大会上，您的报告主题是「Triggering mechanisms of T cell immunity（T 细胞免疫的触发机制）」，能否请您介绍一下该报告的主要内容？
许琛琦研究员：T 细胞触发机制是 T 细胞活化的第一步，因为 T 细胞的主要功能是识别抗原，然后分化成不同的效应细胞和记忆细胞去执行其细胞免疫功能。T 细胞免疫触发的第一步就是接收抗原的信号，同时在其他受体的辅助下进行活化。这个第一步决定了后期命运的走向，因此理解第一步非常关键。就抗原识别和信号产生的步骤而言，抗原在自然界是多种多样的，甚至可以说数不胜数。我们的 TCR（T-cell receptor）分子也具有多样性，通过 VDJ 基因重排，产生了一个非常巨大的 TCR 库来应对不同的抗原识别与抗原挑战。
从信号执行来说，TCR 有 20 个磷酸化位点，通过磷酸位点磷酸化或者不磷酸化的组合，可以至少产生 220 的可变性，来应对不同抗原的挑战。所以，我们过去主要研究 TCR 识别抗原以后，如何触发其磷酸化的第一步机制。我们主要发现了一个静电元件，称为 BRS（Basic Rich Sequence），BRS 在调控 TCR 的磷酸化、聚集以及后续的信号转导方面都起到重要作用。
同时我们发现 BRS 这类序列是一个近膜无序结构的静电元件，是在人类蛋白组中广谱存在的一种序列。通过合作，我们测试了 BRS 在 CD28、PD-L1 及细胞因子受体 IL-7R 等方面的调控机制，发现它的广谱调控功能。所以我们认为自然界是利用了静电机制来调控受体活性的开关，包括活性信号的放大和终止等一系列过程，这是一个比较基础的生化现象，这是我此次重点给大家介绍的一些机制方面的内容。
后续，我们会从免疫学应用的角度，把静电元件应用到如今的 CAR（Chimeric antigen receptor）的设计中，尤其是我们开发的新一代 CAR 技术——E-CAR，E 代表了静电的意思。该技术与如今临床应用的 CAR 技术相比，其具有抗原敏感性高、细胞持续性好和耗竭程度低等优势。所以综合来说，它是功能更加完善的 CAR 分子。目前，我们正在与医院合作，启动临床实验，很期待今年年底能招募到病人，开启在人体的首次试验。
丁香园：今年 6 月，您和宋保亮院士团队合作在 Cancer Cell 上发表研究论文 Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity，发现了肿瘤微环境通过胆固醇代谢引发 T 淋巴细胞失能的新机制，可否与我们分享下这项研究的研究背景和主要发现？该研究成果对于推进肿瘤免疫治疗具有哪些作用？
许琛琦研究员：鉴于脂质分子在膜上直接调控受体，所以研究受体的同时一定要研究脂质。除了刚刚介绍的免疫受体这一条主线，研究脂质分子对 T 细胞的调控也是我们实验室的重点之一。在宋保亮院士还任职于我们研究所的时候，我便和其合作开展胆固醇方面的研究。今年刚发表的研究旨在探索，T 细胞的胆固醇在肿瘤微环境中究竟是否充足，目前该话题在领域内尚且颇有争论。
我们于 2016 年发表在 Nature 上的一篇研究曾介绍，提高胆固醇水平可促进 T 细胞的肿瘤杀伤能力；然而，美国同行提出在肿瘤微环境中，胆固醇是过量存在的，这种过量存在继而引发了 T 细胞的耗竭，所以「T 细胞在肿瘤内的胆固醇是过量还是缺乏」就成为领域内一个颇有争议的议题。
针对该争议，我们通过对详细比较各类场景，发现肿瘤内 T 细胞的胆固醇是不足的，胆固醇不足会导致 T 细胞增殖变慢，同时触发细胞死亡。另外，我们还意外发现，胆固醇不足引发了干扰素信号通路，这些都使得 T 细胞的长效抗肿瘤能力下降。我们在靶向肝癌的 CAR-T 细胞治疗模型中干预了胆固醇的一个负向调控分子，恢复细胞的胆固醇水平，这样就可以提升 CAR-T 细胞在实体肿瘤中的功能。
丁香园：您目前主要是围绕 T 细胞免疫应答的机理，在信号调控和代谢调控两个维度展开研究，当初开启科研之路时为何会选择「代谢与信号联合调控」这个攻关方向？未来会有哪些研究计划？
许琛琦研究员：正如我刚刚介绍的，在代谢方面，我们主要关注脂代谢。关注脂代谢的原因是因为脂质分子直接调控了免疫受体的活性，所以对我们来说，就顺理成章地同时开展了免疫受体的研究和脂代谢的研究。未来想重点研究抗原是如何引发特异性的免疫应答。因为 T 细胞免疫触发的第一步异常复杂，尤其是自然界除了多肽抗原以外还有很多各种各样的抗原，那么这些抗原如何引发特异性的免疫应答，这些问题很难被攻关，这些可能是我们未来的主要研究方向。
丁香园：作为一名专注于研究 T 细胞免疫应答与肿瘤治疗的科学家，您觉得目前该研究领域主要有哪些痛难点亟待突破？近期有哪些让您眼前一亮的研究成果？
许琛琦研究员：目前单细胞测序能检测到很多 TCR，那么这些 TCR 到底能干什么？它们的功能是什么？能不能做成治疗使用的 TCR？这些是亟待我们探索的问题。
目前聚焦 TCR 的功能化改造及应用的相关研究很让人眼前一亮。例如，近期国外有一款 TCR 加上 CD3 抗体的融合蛋白药物已经获批上市，这标志免疫治疗开始进入到一个全新的维度，意味着我们不仅可以使用抗体，还可利用 TCR 治疗疾病。
丁香园：近日，您获得了 2023 年「科学探索奖」，您如何看待这项荣誉？「科学探索奖」鼓励科学家们心无旁骛地探索科学「无人区」，您认为在科学探索的过程当中，最需要具备哪些品质或能力？
许琛琦研究员：对于我而言，是否获奖其实并不重要，最重要的还是做好自己本职工作。当然，获奖可以激励自己继续坚持做基础研究，坚持研究一些自己感兴趣的但也许不那么热门的方向。
科学探索有很多范式，也有各种不同的成功模式。对于我而言，只要科学问题有意义，哪怕它是一个冷门的、小众的方向，我认为都应坚持研究。就以今年的诺奖为例，获得生理学或医学奖的是两位在 mRNA 疫苗上做出突破性贡献的先驱——Katalin Kariko 博士和 Drew Weissman 博士。要知道 mRNA 技术起步也不被看好或认可，所以哪怕该研究方向非常小众，不被人认可，我们仍旧要坚持科研的原创性。
图文来源：DXY 整理