摘要：
传统腹膜透析液的高浓度葡萄糖、高葡萄糖降解产物、高糖基化终产物、低 pH 值等生物不相容性是影响腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）疗效、导致 PD 技术失败的主要原因。中性 pH-低葡萄糖降解产物（glucose degradation products，GDP）透析液是一种生物相容性透析液，有研究表明中性 pH-低葡萄糖降解产物对终末期肾病患者的影响优于传统腹膜透析液，特别对于长透析患者。因此，本文就中性 pH-低 GDP 腹膜透析液对终末期肾病腹膜透析患者残余肾功能、腹膜功能、腹膜炎发生率、患者生存及技术生存、腹膜结构等方面影响的研究进展进行综述。
【关键词】腹膜透析；终末期肾病；中性 pH-低葡萄糖降解产物腹膜透析液
腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）肾脏替代治疗方法之一，相比血液透析（hemodialysis，HD），PD 显示出较低的治疗费用、更好的生存质量以及残余肾功能保护作用。尽管 PD 具有多种优势，但其普及率仍比较低。目前全球每百万人口中就有 38.1 名腹膜透析患者，占全球肾脏替代治疗的 9%，透析人群的 11%[1]。这可能与 PD 效率及可持续性差密切相关。根据美国肾脏数据系统（US renal data system，USRDS）的相关数据，绝大多数患者（85.8%）在 5 年内退出了 PD 治疗[2]。
近年来，虽然 PD 患者的存活率不断提高，但其技术失败率仅略微降低。在短期和中期，PD 失败的主要原因是感染（主要是腹膜炎）和导管问题，患者在相对较短的治疗期后退出 PD。而对于长期 PD 患者，透析液的生物相容性差是主要问题。
腹膜长期暴露于传统透析液的高浓度非生理成分可能会导致新生血管形成、腹膜炎症加重和腹膜纤维化，腹膜的完整性和功能受损。约 30% 的技术失败是由腹膜功能障碍造成的，腹膜超滤在 PD 开始后 2～4 年逐渐下降，此类腹膜损害的特点是低分子溶质的转运增加，腹膜超滤量下降，最终导致超滤失败。因此，保存腹膜功能对于长期腹膜透析至关重要。
在腹膜透析治疗中，透析液的生物不相容性是腹膜功能恶化的主要原因之一。腹膜透析液生物不相容的相关因素包括低 pH、高葡萄糖浓度、高渗透压、高葡萄糖降解产物（glucose degradation products，GDP）和乳酸。腹膜透析液热灭菌后，葡萄糖形成降解产物和晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE），腹膜长期暴露于这种有害物质及高糖环境，导致氧化应激增加及炎症状态，从而引起腹膜间皮细胞形态学损伤、腹膜纤维化、超滤衰竭，最终导致技术失败[3]。
多室袋引入以中性 pH 和低 GDP 为特征的生物相容性透析液是 PD 发展的一个重大进展，显著降低全身 GDP 负荷和循环 AGE 浓度[4]。近年来越来越多证据表明中性 pH-低 GDP 透析液在保留残余肾功能（residual renal function，RRF）和腹膜超滤功能、减少腹膜纤维化和血管硬化、预防血管病和保护间皮细胞方面具有优势。因此，本文就中性 pH-低 GDP 腹膜透析液在 ESRD 患者中应用的临床研究作一综述。
1、中性 pH-低 GDP 腹膜透析液对残余肾功能的影响
残余肾功能是指 ESRD 患者肾脏尚存部分滤过及内分泌功能，是影响腹膜透析患者预后的重要因素。1 项纳入 185 例 PD 患者的多中心随机对照试验（balANZ 试验）[5]，随访 24 个月，与传统腹膜透析液相比，中性 pH-低 GDP 透析液第 12 月末及第 24 月末在 RRF 的丢失和 24 小时尿量方面未发现明显差异，但中性 pH-低 GDP 组发生无尿的风险更低，且发展至无尿所需时间较长。
然而，对 balANZ 试验数据进行二次分析（校正人口学资料、临床和透析特征），发现中性 pH-低 GDP 透析液可使 RRF 保存率提高 27%，残余尿量保存率提高 37%[6] 。类似的，Szeto CC 等的 1 项随机对照研究结果显示：在 4 周时，低 GDP 组与传统透析液组 RRF 相当，在研究期间 2 组 RRF 逐渐下降，在 52 周时，低 GDP 组的 RRF［（2.80 ± 2.09）ml/（min·1.73 m2）（1.78 ± 1.56）ml/（min·1.73 m2）］及尿量［（0.81 ± 0.66）L/d 比（0.58 ± 0.52）L/d］均高于传统腹膜透析液组[7]。
1 项比较中性 pH-低 GDP 透析液与传统透析液的系统综述，共纳入 29 个临床研究、1 971 例腹膜透析患者[8]，随访 3 个月至 3 年不等，结果显示中性 pH 透析液 RRF 及尿量保护作用优于传统透析液，且随着时间延长，保护作用越显著。
2、中性 pH-低 GDP 腹膜透析液对腹膜功能的影响
溶质转运和超滤功能是腹膜的两大功能。目前关于中性 pH-低 GDP 透析液对腹膜功能的影响尚未有一致结论，特别是对长透析龄患者。根据在 PD 患者中进行的第一次随机试验的结果，使用中性 pH-低 GDP 透析液的患者和使用传统透析液的患者进行比较，未发现液体和小溶质转运的差异[9]。
但 balANZ 试验研究结果则显示：在 24 个月的随访期间，使用中性 pH-低 GDP 透析液的患者的溶质转运和净超滤量稳定，而传统透析液组的溶质转运增加，净超滤量下降[5]。随后，研究者对 balANZ 临床试验的二次分析，发现 PD 患者腹膜溶质转运率随时间的增加与腹膜葡萄糖暴露无关，但与腹膜透析溶液 GDP 含量存在强烈的正相关。就腹膜功能而言，腹膜 GDP 暴露较葡萄糖暴露更为重要[10]。
然而，另 1 项通过生物电阻抗评估 PD 患者水合状态的临床研究，随访 24 个月，发现使用低 GDP 透析液的患者水和状态显著高于传统透析液组［（3.64 ± 2.08）L 比（1.47 ± 1.61）L］，这可能与低 GDP 超滤减少相关［（929 ± 404）ml 比（1 317 ± 363）ml］[11]。系统综述分析结果指出：使用中性 pH-低 GDP 透析液患者腹膜平衡试验（peritoneal equilibration test，PET）4 小时透析液与血浆肌酐比值（dialysate to plasma ratio of creatinine，D/P Cr）较传统透析液升高，PET-4 小时超滤量减少[8]。造成上述结果的差异可能与研究以单个时间点评估腹膜溶质转运有关，而不是研究期间腹膜溶液转运的纵向变化，因此未考虑溶质转运基线差异。
而最近发表了 2 项随访 4 年以上有关腹膜转运功能变化的研究。其中荷兰研究发现[12]：与传统透析液相比，生物相容性透析液在长达 3 年的时间内显示出更高的小溶质转运和更低的超滤。此后，传统透析液显示小溶质转运增加 2.7 ml/min 每年和葡萄糖吸收增加 4.6%，这与钠筛和自由水转运的显著降低相一致，而小溶质转运和自由水转运在中性 pH-低 GDP 透析液中保持稳定。传统腹膜透析治疗 2 年后，腹膜炎导致毛细血管超滤减少（-291 ml/min 每年），而使用生物相容性透析液治疗则不出现这种情况。
同样的，另 1 项纳入 366 例透析患者，透析治疗时间在 2 个月至 4 年之间，结果显示使用传统透析液的患者腹膜溶质转运率随着腹膜透析时间延长持续增加，相反，使用生物相容性透析液的患者腹膜溶质转运率在治疗 2 年后趋于平稳，而这些变化是独立于基线炎症状态及腹膜溶质转运类型[13]。总的来说，中性 pH-低 GDP 在腹膜透析治疗期间溶质转运及超滤较为平稳，而传统透析液随着腹膜透析时间的延长，溶质转运率增加，超滤逐渐减少。
3、中性 pH-低 GDP 腹膜透析液对腹膜炎的影响
腹膜炎是腹膜透析的严重并发症，反复发生腹膜炎可导致超滤失败。迄今为止，中性 pH-低 GDP 透析液对腹膜炎发生率及腹膜炎严重程度的影响并不确定。
balANZ 试验结果表明[5]：与传统透析液相比，中性 pH-低 GDP 透析液发生首次腹膜炎时间延长 50%，总腹膜炎发生率降低 36%，平均发生腹膜炎的概率分别为 0.30/人年、0.49/人年；且中性 pH 透析液组发生腹膜炎的严重程度也较传统透析液组轻。另 1 项为期 2 年的随机平行试验同样发现中性 pH-低 GDP 透析液较标准乳酸缓冲透析液腹膜炎的发生率更低[14]。
然而，系统综述未发现中性 pH-低 GDP 透析液在降低腹膜炎发生率方面的优势[8]，但该分析结果的异质性较大，且目前仍缺乏将腹膜炎作为主要终点的 RCT 研究用以对比中性 pH 透析液与传统透析液的预后观察指标。因此，中性 pH-低 GDP 透析液是否有降低腹膜炎风险的作用有待进一步验证。
硬化性包裹性腹膜炎（encapsulated sclerosing peritonitis，EPS）是腹膜透析的严重并发症，其确切发病机制尚不清楚。传统腹膜透析液因其低 pH、高渗透压、高乳酸浓度和高 GDP 被认为与 EPS 发生相关。
1 项临床观察性研究发现：在完全放弃使用传统腹膜透析液后，EPS 的发病率由 3.5 例/1 000 患者年下降至几乎零例[15]。此后，荷兰几乎所有透析中心都改用中性 pH-低 GDP 腹膜透析液，EPS 的发生显著减少[16]。日本也得到类似结果，使用传统酸性腹膜透析液后日本 EPS 患病率为 2.5%，而使用中性 pH 透析液后 EPS 患病率则降至 1.0%[17]。
因此，我们有理由推测中性 pH-低 GDP 腹膜透析液可减少或阻止长期 PD 患者 EPS 的发生。
4、中性 pH-低 GDP 腹膜透析液对患者生存及技术生存的影响
目前有关中性 pH-低 GDP 腹膜透析液与 PD 患者生存及技术生存的研究甚少。1 项来自韩国的大型、回顾性、观察性队列研究表明使用中性 pH-低 GDP 腹膜透析液的患者相较于传统腹膜透析液患者生存率更高[18]。与之相反，1 项系统综述则指出中性 pH-低 GDP 腹膜透析液和传统的透析液发生技术失败和死亡的风险相似，两者间无明显差异[8]。然而，大部分研究的随访时间不长（≤ 24 个月），可能腹膜透析液对腹膜透析患者的长期影响尚未表现出来。
5、中性 pH-低 GDP 腹膜透析液对腹膜结构的影响
腹膜透析患者的腹膜厚度和血管病变随着时间的推移而进展。腹膜溶质转运速率增加和超滤功能障碍主要归因于腹膜血管增生和血管病变。在长期 PD 患者中，完整血管数量减少，严重腹膜血管病变占主导。随着透析龄的增加，与 AGE 沉积相关的腹膜间皮下致密层增厚增加。
Kawanishi K 等人比较了用中性透析液（n＝12）和酸性透析液（n＝12）治疗约 55 个月患者的腹膜组织[19]，与酸性透析液相比，pH 中性透析液可显著减少腹膜纤维化、血管硬化和 AGE 沉积。Hamada C 等人的研究纳入 61 名 PD 患者，平均透析龄为 37 个月，在接受传统酸性腹膜透析液治疗的患者中，随着 PD 治疗时间的延长腹膜血管病变进展，而在接受中性透析液治疗的患者中并未发现这种变化[20]。
1 项有关中性 pH-低 GDP 透析液长期治疗对 PD 患者腹膜结构影响的研究发现中性-pH 透析液在长期 PD 治疗的患者中保持了腹膜的完整性。对腹膜透析龄介于 4～10 年的患者，使用中性-pH 腹膜透析液的腹膜厚度明显低于传统透析液组，并且在长期 PD 治疗后，中性-pH 组的血管病变也没有恶化[21]。在另 1 项研究，尽管随访时间很短，但使用生物相容性透析液患者的血管透明病变明显低于传统腹膜透析液组[22]。
但也有文献指出在使用中性 pH-低 GDP 腹膜透析液治疗的儿童患者腹膜活检存在早期腹膜炎症、血管增生、成纤维细胞活化和上皮-间质转分化等现象[23]。内皮糖萼蛋白主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂组成，形成血管管腔侧的大部分表层，随着不同的病理生理刺激（包括炎症和高血糖）而动态变化，从而影响血管通透性。在使用传统腹膜透析液治疗的患者中发现腹膜内皮糖萼蛋白丢失，并与超滤衰竭和严重血管病变相关，而在长期腹膜透析患者中，中性 pH-低 GDP 腹膜透析较传统酸性溶液对腹膜内皮糖萼蛋白具有更好的保护作用。这些结果表明中性 pH-低 GDP 腹膜透析有助于保护腹膜脉管系统[24]。
综上所述，中性 pH-低 GDP 腹膜透析液具有良好的生物相容性，在保护残余肾功能和尿量方面具有优势，ISPD 指南已指出使用中性 pH-低 GDP 腹膜透析液可作为保护 RRF 和尿量的选择（1A 级）[25]。然而其对腹膜功能、腹膜炎及患者生存及技术生存方面的影响尚有争议，仍需较多高质量的 RCT 研究进一步验证。
转载来源：中国血液净化杂志，2023 年 4 月 第 22 卷 第 4 期
文章作者：吴海珊、毛海萍、陈崴、阳晓（中山大学附属第一医院肾内科 卫健委和广东省重点实验室）
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献
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