6000 种遗传疾病源于单一基因突变，地中海贫血（简称地贫）就是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，是一种常染色体隐性遗传病，因高发于地中海沿岸和东南亚国家而得名。其中重症 α 地中海贫血可导致死产、死胎，并影响产妇健康，发生妊娠、产后大出血等并发症。
地贫防控，了解本地基因突变谱进行预防是关键！
由于目前对地贫人群暂无有效的治疗方法，因此了解当地地中海贫血基因的突变类型、婚前筛查和产前诊断是预防重型地中海贫血患儿的出生的重要手段。
那么在我国，地中海贫血基因主要分布在哪里呢？数据显示，我国南方地区地贫基因携带率高达 3%～24%。携带地贫变异的人群主要集中在广东、广西和海南。但由于近年来大规模的人口迁移，地贫不再局限于传统的高发地区。在湖南、江西和福建等地，地贫已成为一个较常见的临床问题。
湖南省与广东和广西两省接壤，那么地贫的遗传谱如何呢？
2023 年 2 月 20 日，Biomedical and Environmental Sciences (IF = 3.118)《生物医学与环境科学》在线发表了采用二代测序技术在湖南省各地市开展的地中海贫血流行病学调查研究成果《Epidemiological Survey of Hemoglobinopathies Based on Next-Generation Sequencing Platform in Hunan Province, China》[1]，首次揭示了湖南全省人群地贫的基因携带率和突变分布图谱，为湖南省地贫防控工作提供了重要数据支撑。
我们来详细了解一下这项研究提供了什么样的答案。
使用高通量测序对全省 42 个区县 25,000+ 受试者进行检测
2020 年 6 月至 2021 年 4 月期间，在湖南省 14 个市的 42 个区县随机招募了 25,946 名参加婚前检查的受检者，进行血液学筛查。同时，基于 MGISEQ-2000 测序平台完成基因测序，对湖南省地贫携带情况展开流行病学调查。
MGISEQ-2000 测序平台适合用于大样本筛查，不仅可以检测已知突变，同时也能检出新发的未知突变类型。
与两广地区接壤的城市地贫携带率显著更高
结果显示，湖南省地贫总体携带率为 7.1%。14 个城市的携带率在 4.53% 至 14.57% 之间 (图 1)，地贫携带率最高的两个地区分别是与广西省接壤的永州（14.57%）以及与广东省接壤的郴州（10.29%）。位于湖南省中部的省会长沙以 7.24% 的携带者率排名第三。张家界（4.53%）和湘西州（4.57%）的携带率最低。
α 地贫、β 地贫和 αβ 复合型地贫的携带率分别为 4.83%、2.15% 和 0.12%。α 地贫携带者率排名前三的地区分别是永州（9.26%）、郴州（7.30%）和长沙（5.62%）。β 地贫主要发生在永州（5.06%）、郴州（2.88%）和邵阳（2.59%）。
图 1. 湖南省地贫携带者的地理分布 [1]。
湖南省各城市基因突变图谱存显著差异
α 地贫基因突变图谱：在 α 地贫携带者中检测到 28 种不同的基因型，-α3.7/αα 是最常见的基因型，占一半以上（50.23%）。其他高发基因型 α 地贫为 SEA/αα，α4.2/αα，αWSα/αα，αCSα/αα，αQSα/αα，这六种高发基因型占所有 α 地贫基因型的 96.30%。此外还发现了 13 种罕见的 α 珠蛋白基因型（其中 4 种国内未报道过），占所有基因型的 2.43%（27/1109）。
β 地贫基因突变图谱：βIVS-II-654/βN(28.23%)、βCD41-42/ βN(27.37%) 和 βCD17/βN(13.36%) 基因型突变频率最高。此外，还发现了 13 种罕见 β 珠蛋白基因型（其中 6 种国内未报道过），占总数的 6.68%(31/464)，其中 β-50/βN 基因型所占比例最高（2.37%）。
湖南省各城市间地贫基因型组成存在显著差异。-α3.7 是大多数城市 α 地贫的主要基因型。永州和株洲以 –SEA 基因型为主，分别占 47.50% 和 44%（图 2A）。βIVS-II-654 和 βCD41-42 是全省最常见的 β 地贫基因型（图 2B）。
图 2. 湖南省不同地区地贫的等位基因频率分析。(A) 湖南省 14 个城市 α 地贫的等位基因频率。(B) 湖南省 14 个城市 β 地贫常见突变的等位基因频率 [1]。
5 种血红蛋白变异体发生率最高
本研究的受检者中共有 127 名携带异常血红蛋白变异，阳性率为 0.49%。其中 Hb New York(22.83%)、Hb Hekinan II(13.39%)、Hb Owari (α1)(7.87%)、Hb J-Bangkok (β)(5.51%) 和 Hb Zengcheng (β)(5.51%) 在湖南省异常血红蛋白变异中发生率最高。
α 珠蛋白三联体检阳性率约为 2%
地贫的突变类型复杂且多样，α 地贫以缺失型为主，β 地贫以突变型为主，除此之外还存在 α 珠蛋白基因重复（包括三联体和四联体甚至多联体）。由于三联体在与 β-地贫杂合子合并时，会使患者由无临床症状状态转变为中间型地贫，因此对 α 珠蛋白基因三联体进行检测，可提早发现地贫异常基因的携带者。
在本研究随机抽取的 3569 个样本中，71 名受检者检测到 α 珠蛋白三联体 (包括 αααanti3.7、αααanti4.2)，阳性率约为 1.99%。从结果来看，单纯 α 三联体携带者血液学表型均正常，而 2 名 α 珠蛋白三联体复合 β 地贫携带的患者存在轻度贫血（表 1）。
表 1.α 珠蛋白三联体血液学表型分析 [1]
结论
总之，通过这项大规模、大样本、全省范围内的研究，我们对湖南省地贫的总体携带率和基因突变图谱有了较为清晰的了解：
湖南省地贫总体携带率为 7.1%，其中 α 地贫为 4.83%，β 地贫为 2.15%，αβ 复合型地贫为 0.12%，均低于华南六省（广东、广西、海南、云南、江西和贵州）。地贫携带率最高的城市是与广西省接壤的永州（14.57%）。
α 地贫和 β 地贫最常见的基因型分别是 -α3.7/αα 和 IVS-II-654/βN(28.23%)。
4 种 α-珠蛋白基因突变 [CD108 (ACC>AAC)，CAP +29(G>C)，Hb Agrinio 和 Hb Cervantes] 和 6 种 β-珠蛋白基因突变 [CAP +8 (C>T)，IVS-II-848 (C>T)，-56(G>C)，beta nt-77 (G>C)，20/21 密码子 (-TGGA) 和 Hb Knossos] 首次在中国被发现。表明湖南省地贫基因突变图谱具有明显的区域特异性，应重视对该地区人口的罕见基因突变筛查。
此外，本研究首次报道了湖南省异常血红蛋白变异和 α 珠蛋白三联体的携带率，分别为 0.49% 和 1.99%。进一步丰富了我国地贫基因数据库。
通过对 2.5 万多例受检者的筛查，我们了解到在与两广相邻的湖南省人口中，地贫基因突变具有较高的复杂性和多样性，该结果有助于为湖南当地的产前筛查、产前诊断及遗传咨询提供准确可靠的依据，为该地区的地贫防治工作提供保障。
（原文链接： https://www.besjournal.com/en/article/doi/10.3967/bes2023.016）
参考文献：
1. Xi H, Liu Q, Xie DH, et al. Epidemiological Survey of Hemoglobinopathies Based on Next-Generation Sequencing Platform in Hunan Province, China. Biomed Environ Sci[J]. 2023 Feb 20;36(2):127-134.