医患沟通存问题屡见不鲜，其中的原因各式各样，但对于我们医生来说，从一些严重、典型的医患问题中总结经验，也许会是更好的自我保护途径。
如十年前的一起医患事故，当年的新闻表明，该患者确诊强直性脊柱炎（AS）后，因使用抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂而诱发了活动性肺结核，多重原因作用下，导致悲剧发生。
在十年后的今天，这个社会新闻也同样具有教育意义。除了更好地去解决医患沟通问题外，我们还需要更加重视药物应用带来的副作用。
数据表明，中国是一个结核病高发的国家，其中大部分人是潜伏性结核感染状态 [1,2]，而该事件中使用的 TNF-α 抑制剂有增加结核复燃的风险 [3]，因此临床医生在使用 TNF-α 抑制剂时应更加慎重。
那么如何更好地对 AS 进行治疗呢？我们先来看一下疾病的核心机制。
中轴型脊柱关节炎（axSpA）的核心机制
AS 也被称之为放射学阳性中轴型脊柱关节炎，而 axSpA 还包括放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。
目前认为 axSpA 的核心炎症介质有 TNF-α 和 IL-17[4,5]。其中 IL-17 可诱导多种促炎症细胞因子表达并和它们产生协同效应，包括 TNF-α 和前列腺素，还会作用于正反馈环以增强自身的合成和效用。（文末附 axSpA 生物制剂治疗总结表格）
图 1：中轴型脊柱关节炎（axSpA）的发病机制示意图 [6]
已上市 IL-17 抑制剂治疗疗效已证实
针对该发病机制中的 IL-17，目前已上市的 IL-17 抑制剂有：司库奇尤单抗（Secukinumab）、依奇珠单抗（Ixekizumab）等。经初步研究发现，这两个药物并不会增高结核复燃的风险[7,8]。
一项针对 AS 的随机双盲对照研究结果证实 [9]：治疗 16 周时，司库奇尤单抗治疗组（150 mg）的 ASAS20 应答率是 61%，而安慰剂组为 28%（p < 0.001）。
ASAS20 是指评估脊柱关节炎症状的 4 个方面，起码有 3 个方面 + 10 个单元至少改善了 20%；且其他领域小于 20% + 小于 10 单元存在恶化。
ASAS40 是指评估脊柱关节炎症状的 4 个方面，起码有 3 个方面 + 20 个单元至少改善了 40%；且其他领域没有恶化。
4 个方面分别指：① BASFI 评分、② 晨僵、③ 患者整体评估、④ 疼痛视觉评分。[10]
不止是 AS，司库奇尤单抗对于 nr-axSpA 也具有疗效。一项针对 nr-axSpA 患者的随机对照双盲对照证实 [11]，治疗 16 周时，初始负荷剂量司库奇尤组的 ASAS40 应答率为 41.5%，高于安慰剂组的 29.2%（P < 0.05）。
依奇珠单抗的疗效也同样得到证实。一项针对 AS 的随机双盲对照研究提示 [12]：在治疗的第 16 周时，依奇珠单抗治疗组的 ASAS40 应答率是 52%，而安慰剂组是 18%（p < 0.0001）。并且一项针对 nr-axSpA 的随机双盲对照研究也提示 [13]：治疗 16 周时，2 周一次依奇珠单抗治疗组的 ASAS40 应答率是 40%（p = 0.0016），4 周一次依奇珠单抗治疗组为 35%（p = 0.0094），而安慰剂组是 19%。
目前已上市的 IL-17 抑制剂已通过研究数据证实了安全、有效性。而 Bimekizumab 作为新一代的 IL-17 抑制剂，它是一个人源化的 IgG1 抗体，其作用靶点包括：IL-17A、IL-17F[14]，理论上其对 IL-17 的抑制会更充分。
IL-17A/F 抑制剂的研究数据
Bimekizumab 的一项针对 AS 的随机双盲对照研究 [16] 提示，在第 12 周，Bimekizumab 治疗的患者的 ASAS40 应答率明显高于安慰剂组（29.5%～46.7% vs 13.3%；p < 0.05）；或与安慰剂组比较，ASAS40 应答率的优势比为 2.6～5.5（95% CI 1.0～12.9）。
在第 48 周，接受 Bimekizumab 160 mg 和 320 mg 治疗的患者，分别有 58.6% 和 62.3% 的 ASAS40 应答率；在后入组的患者中观察到类似的 ASAS40 应答率。
通过该研究证实该药物能实现症状的大幅度改善（ASAS40 是一个症状改善幅度较大的标准），且起效相对迅速。
图 2：不同剂量 Bimekizumab 组与安慰剂对照的研究图 [16]
EULAR 大会报道最新进展
此次 EULAR 大会报道了两个 Bimekizumab 的随机双盲对照研究结果。该组研究分为两个部分，一部分是针对 AS 的病人（共 332 个病人）[17]，另一部分是针对 nr-axSpA（共 254 个病人）[18]。
针对 AS 的随机双盲对照试验（BE MOBILE 2）[17] 提示，治疗 16 周时，治疗组的 ASAS40 应答率为 44.8%，而对照组为 22.5%（p < 0.001）。治疗 16 周后，对照组改用 Bimekizumab 治疗，在治疗的第 24 周，这些病人也显示了相似的改善。
在针对 nr-axSpA 的随机双盲对照试验（BE MOBILE 1）[18] 结果也提示：治疗组有 47.7% 的 ASAS40 应答率，而对照组只有 21.4%（p < 0.001）。主要终点跟次要终点均保持一致的改善，说明不存在内部矛盾数据，结论可信。在治疗的 16 周，对照组改用 Bimekizumab 治疗做后续观察，发现其也有显著改善。
这个研究的两个部分均确保了疾病基线特征具有可比性（年龄、性别特征、病程、HLA-B27 阳性率、前期抗肿瘤坏死因子治疗比率）。并且除 ASAS40 应答率外，其他疗效观察指标，如高敏 CRP 数值、磁共振显像等也显示相当的疗效。
这一交叉验证则进一步肯定了 Bimekizumab 的疗效。
图 3：BE MOBILE 2[17] 和 BE MOBILE 1[18] 研究的 ASAS40 应答率对比图
除疗效外，这两个试验 [17,18] 也针对安全性展开研究：观察到药物治疗组有偏高的鼻咽炎、口腔念珠菌感染；但没有严重副反应（包括心血管副反应事件），也没有因为药物副反应而导致治疗终止的情况（具体见下文表格）。有研究 [19] 提示 IL-17 抑制剂的常见副反应中包含口腔念珠菌感染，但病情并不严重。EULAR 大会此次报道的这两个试验 [17,18] 和此前的副反应研究结果一致，并且也和 2020 年发表的另一个 Bimekizumab 的随机双盲研究 [16] 结果基本一致。
表 1：BE MOBILE 2[17] 的安全性数据
表 2：BE MOBILE 1[18] 的安全性数据
生物制剂与中轴型脊柱关节炎
生物制剂治疗的出现，为中轴型脊柱关节炎的治疗提供了新方向。不同生物制剂有不同的用药方式、用药频率，以及副反应。简单总结表格如下：
* 培塞利珠单抗 AS 和 nr-axSpA 未在国内获批，FDA 已获批
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：王东方
项目审核：邵澜媛
题图来源：图虫创意、丁香园临床用药指南
参考资料：
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