2022 年 4 月 18 日，中华医学事务年会（CMAC）联合来自不同领域的相关方，共同就 「真实世界数据 – 面向监管决策的指导原则与实践应用」相关内容进行深入讨论，分享与解读行业风向及政策。领星生物首席医学官（CMO）刘述森博士接受 CMAC 邀请，分享「真实世界数据在新药研发中的应用」。
以下为刘述森博士现场分享的部分精彩内容：
「RWD+AI」加速新药研发
借助中国肿瘤患者真实世界数据，结合自主研发的因果推论算法、基于 Knowledgebase 开发的知识图谱，领星生物已经开发出一系列的候选新靶点。
例如，新靶点 X 基因在 PD1 耐药的患者样本中显著上调，且与并显著缩短至停药时间 (rwTTNT)，及整体生存差显著相关（OS）。新靶点 X 目前尚无文献报道，领星目前正在联合创新药企做具体的功能验证，希望早日验证成功，为 first-class 创新药研发带来一种新的模式。
RWD 助力临床研究-老药新用
「老药」是指已上市或者正在进行临床试验的药物，「新用」是指扩展其适应症并将其用于治疗其他疾病人群。这是新药发现的一种最高效的路径。
刘述森博士结合公司最新发现举例说明：领星通过对多维度数据挖掘发现具有 KRAS 突变的胆管癌患者具有更短的生存期，并发现 KRAS 突变患者中雌激素受体信号通路机制较为突出，而作为调控雌激素诱导基因的 ESR1 在该信号通路中发挥关键作用。在此基础上，领星数据科学团队推断雌激素受体抑制剂氟维司群可以有效治疗 KRAS 突变的胆管癌患者。并且领星目前正在推动相关科研项目旨在进行下一步确认。
▲ KRAS 突变的胆管癌患者具有更短的生存期，其中 KRAS p.G12D 为主要突变类型。
领星 RWD 的独特价值与应用场景
考虑到真实世界患者的临床治疗信息来源众多，梳理多渠道收集的临床资料耗时费力且效率低下等问题，领星生物特开发了 Cohort Longitudinal 算法工具，将患者临床治疗、基因检测、疗效评估、生存状态按照时间线的顺序进行图表化的呈现，方便用户结合治疗进行患者队列的筛选。
另外，在真实世界数据应用方面，考虑到在真实世界研究中，获取患者进展评估面临极大的挑战，领星生物选用 rwTTNT（real-world Time to Next Treatment）替代 PFS（Progression-Free Survival），实现了数据的高效利用。
领星真实世界数据在肿瘤诊断、治疗以及药物研发过程中都具有极高的应用价值。最近的多篇报道都验证了领星真实世界数据的有效性及前瞻性。如，近日，首款 LAG3 免疫抑制剂获批用于联合 PD-1 单抗治疗转移性黑色素瘤。由此，LAG3 成为第三个应用于临床的免疫检查点。
真实世界数据与临床结果一致。以某高发癌种为例，真实世界数据显示， LAG3 的表达差异（代表单药治疗）对患者 OS 没有影响。
在某高发癌种中，真实世界数据预测了相同的结果。真实世界数据显示，接受免疫治疗的该肿瘤患者中，相比于 LAG3 高表达的患者，LAG3 低表达（代表联合抑制）的患者免疫治疗 TTNT 显著延长。
借助领星真实世界数据分析，从 PD1/PD-L1 治疗前手术 treatment-naive 样中 LAG3 与整体的 OS 无相关性，这个类似于大多数公共基因组数据如 TCGA。而当选择接受 PD1/PD-L1 治疗的样本，以 rwTTNT 做为研究指标来看，LAG3 的表达上调是一个显著的免疫治疗的耐药因素。这也证明用领星真实世界 rwTTNT 数据可以更好的用来发现免疫治疗联合用药新靶点。
领星 RWD 驱动的新药伴随诊断开发
众所周知，从 2006 年到 2015 年期间启动的靶向药物的临床试验高达三千多项，但最终获批却寥寥无几，究其原因，有文献报道称是因为靶向治疗范式在泛必需基因（pan-essential genes）中的误用，可能是因为剂量限制性毒性导致疗效降低所致（Cancer Cell 2020）。
在领星真实世界数据中研究发现 essential gene X（细胞周期调控因子）在不同的癌种中，临床表现各不相同。另外，结合患者治疗发现，采用不同的治疗方案，靶向 essential gene X，临床结局也不尽相同，提示可以考虑药物联用，增强其抗肿瘤效应。领星生物借助真实世界数据，结合自主研发的算法，可提前预见哪些 essential genes 在特定的癌种或者具有哪些生物标记物的患者中会起作用，确定临床受益人群及比例，为后续的临床试验指明方向。
▲ 对 essential gene X 依赖度很大，50%knockout 有显著的生存差异。
▲ 对 essential gene X 无依赖，50% knockout 无生存差异。
真实世界研究具有外部真实性高、目标人群广泛、证据整体性强、获取证据高效的优势，有助于解决创新药物研发时间长、成本高的痛点，能够对药物使用、药物安全性和价值，以及患者产生更好、更多的见解。
领星一直致力于将真实世界研究与肿瘤精准医疗相结合，将基于临床全外显子组测序的全面基因变异完整信息与患者病理资料和终身随访结合，打造完整的具有国际标准 CLIA / CAP 临床实验室服务、大型真实世界的全面基因组+临床病史+长期生存数据集，并在此基础上探索创新药物靶点发现，以先进的技术助力制药企业实现更高效的临床药物精准开发，助推我国药物研发行业的高速发展。
图片来源：领星