免疫治疗改善了晚期肿瘤患者的预后，但治疗反应率并不尽如人意，筛选获益及非获益人群的特征仍是临床值得关注的问题。
伴基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者，如 EGFR、ALK 等，对免疫药物（ICIs）的反应差。学界有观点认为，伴基因突变 aNSCLC 患者，免疫治疗获益不明显，应避免在前线使用 ICIs。
对一些少见/罕见突变 NSCLC，随着新兴靶向药物锋芒初露、数据日渐成熟，靶向 TKIs 逐渐向一线进军。
免疫治疗对此类患者获益如何，在新兴 TKIs 尚未获得一线推荐、药物可及性不佳的今天，值得临床医师关切。
靶向 TKIs 在基因突变阳性 NSCLC 展现出优异疗效。但对少见/罕见突变，现实问题在于，靶向 TKIs 临床数据尚存欠缺（如仅有单臂研究数据）、药物可及性不佳。在免疫覆盖多数 NSCLC 一线治疗的情况下，ICIs 的疗效尤其值得探讨。
NSCLC 常见突变患者 PD-L1 表达情况
肿瘤和免疫细胞 PD-L1 表达情况、高肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤免疫细胞浸润是 aNSCLC 接受 PD1/PD-L1 免疫治疗取得佳效的关键特征。
PD-L1 表达情况仍是相对可靠的疗效预判标记物。对 NSCLC 常见突变 PD-L1 表达情况的了解仍有限（表 2）。
TMB 对 ICIs 疗效的预判作用已有诸多研究论证，但对 NSCLC 各基因型 TMB 水平的特性仍缺乏足够的认知与比较。
Shi Y, et al 搜集 637 例中国 NSCLC 患者数据，发现 MET 扩增/14 跳跃突变患者倾向于 TMB 高水平，而 EGFR、ALK、ROS1 反之。
MET 扩增/14 跳跃突变、ROS1 重排患者倾向于 PD-L1 高表达，EGFR 突变则反之。
此外，TP53、KRAS、LRP1B、FAT3、KMT2D、KEAP1 在 NSCLC 发生率较高，并倾向于 TMB 高水平及 PD-L1 表达。
NSCLC 常见突变 ICIs 疗效
ICIs 治疗 aNSCLC 各突变亚型大型临床研究数据是缺乏的。随着临床目光逐渐向此类人群聚焦，真实世界研究数据开始逐步发布（表 3）。这些研究受制于样本量等因素制约，其结果可能并不能全面反映 ICIs 的疗效及其特点。但为临床医师了解这些突变对 ICIs 的反应提供了初步的映像。
讨论
EGFR：
ICIs 治疗 EGFR/ALK 阳性 NSCLC 的反应差！既往研究显示，Pembrolizumab 治疗 TKI-naïve、PD-L1 阳性 EGFR 突变 aNSCLC 患者，初期 11 例患者未观察到治疗反应。ATLANTIC 研究 Ⅱ 期，Durvalumab 在 EGFR/ALK 阳性 NSCLC 患者中，PD-L1＜25% 的患者 ORR：3.6%，PD-L1＞25% 的患者 ORR：12.2%。
EGFR、ALK 突变 NSCLC 不推荐将 PD-1/PD-L1 抑制剂单药作为标准治疗策略，在 TKI 治疗失败后，化疗＋免疫＋抗血管药物具有进一步改善生存的潜力（IMPOWER 150），相关研究正在进行中。
研究发现，初诊 EGFR 突变 NSCLC 患者 PD-L1 表达普遍偏低，这可能与治疗反应差相关。而 T790M 阴性患者 PD-L1 阳性率较高，20ins 也倾向于伴 PD-L1 表达阳性，该类患者从 ICIs 治疗获益的可能性大。
KRAS：
KRAS 突变状态与免疫疗效无明显关联（不构成负面影响），也不影响 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免治疗的疗效。
KRAS 突变患者更倾向于表达 PD-1/PD-L1。
ICIs 应作为 KRAS 突变患者合适的治疗方案。
此外，KRAS/TP53 共突变患者表现出 PD-L1 高表达、TMB-H、高 CD8＋T 细胞肿瘤浸润的特点，由此对 ICIs 展现出高反应性。而 KRAS/STK11 共突变则 PD-L1 表达不理想，对 ICIs 反应低，生存较差。
BRAF：
携带 BRAF 突变 NSCLC 对 ICIs 治疗反应佳，可能因其 TMB-H、高 PD-L1 表达几率高。
Negrao MV, et al 的研究中，BRAF 非 V600E 突变患者 TMB-H 几率较高，而 BRAF V600E 的免疫临床获益则更明显。
对伴 BRAF 突变 NSCLC，ICIs 可作为靶向治疗、化疗后的治疗选择。
MET：
Sabari JK, et al 研究发现，尽管 MET14 突变肺癌患者 PD-L1 表达阳性、高表达的几率较高，但 TMB 较非选择人群偏低，对 ICIs 整体反应不佳。在 PD-L1 高表达，或 TMB-H 患者上也未观察到更优的治疗反应率。
HER2：
ICIs 治疗 HER2 阳性 NSCLC 反应率一般。这可能与其 PD-L1 表达偏低、TMB 偏低相关。研究数据相当有限。
ROS1：
ROS1 重排阳性 NSCLC 患者 PD-L1 阳性表达、高表达的几率很高，患者有望从免疫治疗中获益。目前有个案报道显示，ROS1 阳性 NSCLC 在 TKI 耐药后，后线选择免疫治疗取得不错的生存裨益。
RET
RET 突变 NSCLC 对免疫的敏感性仍不明确，ICIs 后线单免治疗 RET 阳性 NSCLC 的疗效并不理想，但免疫确有改善生存的潜力，鉴于 RET 阳性 NSCLC 可从化疗（如培美曲塞＋铂类）获益，因而考虑免疫治疗时，更应涵盖免疫＋化疗联合方案
总结
EGFR、ALK 突变 NSCLC 患者后线使用 ICIs 有获益的可能。KRAS、BRAF 突变 NSCLC，ICIs 表现出高治疗反应。MET、HER2 的免疫治疗亦有改善生存的潜力。不推荐 ROS1、RET 阳性患者单免治疗。ROS1 阳性 NSCLC 患者 PD-L1 高表达几率大，患者有望从免疫治疗中获益。
整体而言，伴少见/罕见突变 NSCLC，ICIs 疗效数据欠缺，仍无法给予较准确的临床评价。共突变的存在使问题更趋复杂。
随着 TKI 的日渐发展、临床研究日渐丰富，NSCLC 常见/少见突变一线治疗策略的选择，以及免疫治疗扮演的角色将更加明朗。