很多人都知道，用靶向药之前通常需要做基因检测。最典型的就是非小细胞肺癌，患者通常都需要检测 EGFR，ALK，ROS1，RET 等基因，如果有对应的突变，就会使用对应的靶向药。
随着 PD-1 类免疫药物越来越热，很多人自然就有个问题：使用免疫疗法之前，也需要做基因检测么？大家常说的 PD-L1 检测又是什么东西？
今天咱们就聊聊这个，主要以肺癌为例。
01
靶向药物之所以推荐基因检测，是因为能预测药物是否起效，有 EGFR 突变患者用 EGFR 靶向药物效果不错，但没有这个突变的，用它效果就不理想。
让患者用最适合自己的药物，临床生物标记物（Biomarker）的价值，主要就在于此。
基因检测只是生物标记物的一种，验血时候的各种指标，肿瘤表达的各种蛋白等，也都可以成为生物标记物。
治疗的时候用什么生物标记物，是和每个药物本身特性紧密相关的。EGFR 基因突变之所以能预测 EGFR 靶向药效果，是因为这个药针对的就是携带 EGFR 突变的细胞。所以，有突变，就有疗效；无突变，就疗效不佳。
但免疫疗法不同，PD-1 类免疫药物针对的是免疫系统，所以起效原理和直接针对癌细胞的靶向药物截然不同，生物标记物也不同。简单测试基因突变对它的意义有限。
肿瘤的 PD-L1 染色是常见的免疫生物标记物之一。
PD-L1 染色，是指用特异的抗体来检测（肿瘤）组织中 PD-L1 蛋白的表达量。它最终在显微镜下呈现的效果是下面这样：
PD-L1 蛋白表达是通过褐色展示，染色越深，覆盖的细胞越多，阳性越强。上图中，最左边是一个阴性组织（PD-L1 染色阳性细胞 <1%），最右边则是强阳性的组织（PD-L1 染色阳性细胞 >50%）。
目前主流理论认为，部分肿瘤细胞通过高表达 PD-L1 蛋白来结合免疫细胞上的 PD-1 蛋白，从而抑制免疫细胞的攻击。而 PD-1 抑制剂的作用，正是打破这种 PD-L1 和 PD-1 的结合，从而激活免疫细胞，尤其是 T 细胞，完成对肿瘤细胞的攻击。
顺着这种理论，有人猜想，如果肿瘤表达 PD-L1 越多，或许 PD-1 免疫药物效果越好。
在一些临床试验，比如针对黑色素瘤的试验里，确实看到一些苗头。整体而言，PD-L1 表达高的患者，响应免疫疗法的概率更高。
但这是指一个群体，具体落实到个人，情况就很复杂了。PD-L1 做临床生物标记物依然受到很大争议，主要就是因为它无法准确预测个体疗效。
几乎所有临床试验中，我们都看到了某些 PD-L1 阴性的患者响应免疫疗法，我们也看到某些 PD-L1 强阳性的患者，一点效果都没有。
虽然 PD-L1 阴性的患者整体有效率更低，但一旦起效，疗效就和 PD-L1 阳性患者差不多。还是在 CheckMate 057 中，非鳞癌的 PD-L1 染色阳性患者（肿瘤组织中 PD-L1 表达水平 >1%）使用 O 药的中位持续缓解时间为 16 个月，而非鳞癌的 PD-L1 染色阴性的患者，中位持续缓解时间居然是 18.3 个月。
而对于 PD-L1 阴性的鳞癌患者疗效也比较明确，Checkmate 017 研究随访 2 年结果，O 药治疗与化疗相比死亡风险可降低 42%。而对于 PD-L1 阳性的鳞癌患者，随访 2 年结果，O 药治疗与化疗相比死亡风险显著降低 25%。可见无论 PD-L1 表达状态如何，鳞癌患者都可以从治疗中获益。
所以，我们显然不能因为患者是 PD-L1 染色阴性，就告诉他/她：「你不能用免疫疗法，因为肯定无效。」
大家对如何对待 PD-L1 这个「免疫生物标记物」，还远远没有达成共识。
02
PD-L1 之所以作为生物标记物不理想，有技术上的问题，尤其是染色本身问题多多。比如，抗体不同，结果可能不同，样品处理不同，结果也可能不同，等等。
除此之外，更重要还有 PD-L1 自身的生物学原因。最主要的有两点：
第一是分布不均。PD-L1 在肿瘤内部并非均匀分布，同一个肿瘤组织，可能一些部分表达阳性，一些部分表达阴性。这就带来了随机问题，因为取样可能取到阳性表达的部分，也可能取到阴性表达的部分。一块所谓「PD-L1 阴性」的肿瘤组织，很可能换个地方取样检测，就是阳性的了。
第二是表达不稳定。PD-L1 蛋白表达受到很多分子信号影响，会上下动态变化。一块看似表达低的肿瘤组织，或许第二天表达就高了。
这些都会给判定 PD-L1 是阳性还是阴性带来巨大干扰。
那别的标记物呢？
除了 PD-L1，大家还尝试了很多别的标记物，比如肿瘤突变负荷（TMB），免疫指数（Immune Score）等。
但到目前为止，还没有一个完美的单独标记物。
免疫系统和肿瘤之间的相互关系错综复杂，受到很多因素影响。最近甚至发现肠道菌群，甚至人的饮食习惯都能影响免疫疗法效果。
所以大家目前倾向于认为，真正要预测免疫疗法效果，可能需要多种标记物的组合，而不会像靶向治疗那样有一个单一标记物。
比如，下面这篇发表在《科学》上的论文，就探讨了对多个标记物联合使用的可能性。从预测效果来看，比单一标记物要好，但依然不够好。
精准医疗时代，我们希望能把药用在最可能受益的患者身上，因此对能预测疗效的生物标记物研究很重要。
但目前，免疫治疗依然还没有一个统一，且大家认可，效果良好的生物标记物。是否要做 PD-L1 等各种检测，取决于很多因素，除了科学上的考量，还要参考患者疾病进展，整体身体状态，家庭经济情况，等等。
希望能有更好的标记物被发现，也希望更多的免疫治疗方法被验证，惠及更广大的患者群体。