近年来，免疫检查点抑制剂已经在肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈部肿瘤、结直肠癌等多种恶性肿瘤中取得令人瞩目的临床疗效，成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后的重要手段。
与此同时，这些药物不可避免地带来免疫相关不良反应 (immue-related adverse events, irAEs)，如皮肤、胃肠道、肝、内分泌及其他少见炎症反应，其中以皮肤毒性最常见。
部分患者在免疫治疗过程中可能经受 irAEs 的困扰。但最新研究显示出现了不良反应，有可能预示免疫治疗的疗效更好。
为弄清楚免疫治疗不良反应与疗效间的关系，本文就最新研究结果进行梳理。
研究一
不久前，发布在《JTO》的一项队列研究前瞻性的评估了免疫治疗相关的早期不良反应和 Nivolumab 疗效的关系。这个研究纳入了 43 名 IIIB 或 IV 期既往接受过一线或以上的化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
结果显示：2 周内和 6 周以内出现皮疹或瘙痒的患者，接受 Nivolumab 治疗的无病生存期更长；治疗后 2 周内和 6 周内出现皮疹或瘙痒的患者，与更好的缓解率相关。
研究二
另一项发表在《Lung Cancer》上的研究纳入 38 例肺癌病人，所有患者使用 Nivolumab 治疗。数据收集截止时，观察到 11 个病人出现 14 个 irAEs，让人吃惊的是，出现 irAEs 的病人，使用 Nivolumab 效果显著要好。
结果显示：
irAEs 患者的客观缓解率为 63.6%，而非 irAEs 患者的客观缓解率为 7.4%。
irAEs 患者的平均无进展生存时间尚未达到（超过了 91 天），而非 irAEs 患者的平均无进展生存时间为 49 天。
研究三
2017 年在《JAMA Oncology》上发表的一项研究发现：用 PD-1 免疫检查点抑制剂后，出现 irAEs 患者的无进展生存期（PFS）和总生存期 (OS) 都明显好于未出现不良反应的患者。
该研究回顾分析了 134 名来自多家医学中心的晚期 NSCLC 患者，他们均接受 Nivolumab 治疗，以治疗开始后每 6 周观察和记录一次不良反应，研究患者的不良反应和无疾病进展生存期、总生存期之间的相关。
该研究发现出现不良反应患者的总体有效率明显高于未出现者，分别为 52.3% 和 27.9%。
进一步分析发现，出现不良反应组患者的中位无疾病进展生存期为 9.2 个月，明显高于未出现不良反应组（4.8 个月）；
在总生存期方面，出现不良反应组未达到中位总生存期（超过 12 个月），而未出现不良反应组的中位总生存期为 11.1 个月。
进一步对不良反应进行亚组分析，发现皮肤毒性、内分泌毒性与更长的无疾病进展生存期密切相关；
同时，皮肤毒性也与更长的总生存期密切相关，而内分泌毒性无此相关性。
研究四
最近在《JAMA Oncology》上发表的一项研究也证实 irAEs 可能与疗效相关。研究人员分析了来自 5 个医学中心的 623 名晚期肺癌患者的数据。
结果显示：在 623 名患者中，有 148 名患者至少出现了一个治疗相关的不良事件，占比为 24%。四种最为常见的不良反应是肺炎、甲状腺炎、肝炎和皮炎。有 58 名患者出现了两个以上器官的的不良反应，这种情况为多系统不良反应，比例为 9.3%。
疗效分析显示：
没有出现 irAEs 的患者中位生存时间为 8.7 个月，具有一个 irAEs 的患者中位总生存期为 12.3 个月，而如出现了两个及两个以上 irAEs 的患者，中位总生存期高达 21.8 个月。
没有 irAEs 的患者中位无进展生存期仅为 2.8 个月。有一个 irAEs 的患者中位无进展生存期为 5.1 个月，对于两个及两个以上 irAEs 的患者，中位无进展生存期为 10.9 个月。
目前是什么原因导致 irAEs 的发生尚不清楚，但是在患病组织中发现有大量 T 细胞浸润。
根据现有的临床研究，可能的机制包括抑制 CTLA-4、PD-1 或者 PD-L1 后，效应 T 细胞的过度激活、调节性 T 细胞功能降低、巨噬细胞和中性粒细胞的毒性作用、γ 干扰素和肿瘤坏死因子的大量释放以及 B 细胞产生的抗体等，种种因素导致自体免疫功能紊乱，从而发生一系列临床不良反应。
幸运的是，多数免疫治疗的不良反应对类固醇反应良好，可以被及时地控制。
免疫治疗的相关不良反应跟疗效可能有一定的相关性，但并不成正相关，并且仅跟有些不良反应有关。现有研究表明出现免疫相关不良反应尤其是皮肤毒性或内分泌系统毒性，有可能显示疗效更好。
当然，免疫相关不良反应与疗效之间的关系还需要更多的临床试验来证明。临床医生在工作中一方面要积极帮患者处理 irAEs 并解释发生 irAEs 可能预示更好的疗效，另一方面也要留心收集数据、进行相关临床试验，为免疫治疗提供更多的循证证据。
