中国是胃癌的高发国家，其发病率与死亡率分别占全球胃癌发病数与死亡数的 44% 与 50%。食管下三分之一和胃食管结合部腺癌（GEJC）与胃癌（GC）之间具有相似的潜在发病机理和基因组改变，通常将其作为一种癌症类型进行讨论。
随着越来越多的免疫治疗药物投入临床，革命性地改变了晚期肿瘤患者的生存，包括 GEJC/GC 患者。
一线治疗
纳武利尤单抗+化疗成功开启 GEJC/GC 一线免疫治疗时代
CheckMate-649 是一项 III 期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往未接受过治疗的 HER2 阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管交界癌或食管腺癌（EAC）患者的疗效，主要研究终点是 CPS ≥ 5 患者的总生存期（OS）和基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。
试验组包括：
纳武利尤单抗联合化疗组患者接受纳武利尤单抗 360 mg 联合卡培他滨和奥沙利铂（CapeOX）治疗，每 3 周一次；或接受纳武利尤单抗 240 mg 联合 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）治疗，每 2 周一次。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者接受纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg 治疗，每 3 周一次，连续用药四个周期后，序贯纳武利尤单抗 240 mg，每 2 周一次。
化疗组患者分别接受 FOLFOX 治疗，每 2 周一次，或 CapeOX 治疗，每 3 周一次。所有患者持续治疗至两年，或直至疾病进展、不可耐受毒性或撤回知情同意。
结果显示，在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗的中位 OS 为 13.8 个月，对比化疗组的 11.6 个月，将患者死亡风险降低了 20%。在 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位 OS 为 14.4 个月，而化疗组仅为 11.1 个月，将死亡风险降低了 29%；在 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位 PFS 为 7.7 个月，而化疗组为 6.0 个月。
需要注意的是，该研究共纳入 208 名未经治疗且不可手术的 HER2 阴性的中国大陆 GEJC/GC 患者，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组。
今年最新公布的中国亚组研究结果显示，在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位 OS 为 14.3 个月，化疗组为 10.3 个月；其中在 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位 OS 为 15.5 个月，化疗组为 9.6 个月；在 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位 PFS 为 8.5 个月，化疗组 4.3 个月。
基于此，2021 年 4 月 17 日，FDA 已正式批准纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶和铂类组合化疗，用于晚期或转移性胃癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）、食管腺癌（EAC）患者的一线治疗，且不受 PD-L1 表达水平、HER2 过表达水平限制。
其中，中国亚组的结果也是非常令人惊喜的，无论是在所有人群，还是 PD-L1 CPS ≥ 5 或 ≥ 1 的患者中都可以看到生存获益，与全球人群获益一致，有望改写中国指南。
一线治疗帕博利珠单抗杀个回马枪，联合曲妥珠单抗+化疗成功拿下 GEJC/GC 一线免疫治疗
2019 年，默沙东宣布用于 GEJC/GC 患者的一线治疗临床研究 KEYNOTE-062 失败，帕博利珠单抗联合化疗对比化疗用于治疗晚期 CPS ≥ 1、HER2 阴性 GEJC/GC 患者的一线治疗结果显示：其 PFS、OS 并无显著性差异，未达到临床研究终点。
而今，帕博利珠单抗杀了个回马枪，成功拿下胃癌一线免疫治疗。2021 年 5 月 5 日，FDA 已加速批准帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+标准化疗用于 GEJC/GC 一线治疗，本次加速批准正是基于 KEYNOTE-811 研究结果。
KEYNOTE-811 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，主要评估帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗作为进展期 HER2 阳性 GEJC/GC 一线治疗的有效性和安全性，主要终点为 OS 和 PFS，次要终点为 ORR 和 DOR。
研究共纳入 692 名患者，按 1:1 分配接受帕博利珠单抗 200 mg IV Q3W 或安慰剂 IV Q3W 长达 2 年或直至无法耐受毒性或 PD；所有参与者还接受标准剂量的曲妥珠单抗和研究人员选择的 5-氟尿嘧啶和顺铂（FP）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。
中期分析显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组的 ORR 分别为 74.4% vs 51.9%（P = 0.00006）；两组 CR 率分别为 11.3% vs 3.1%；DCR 为 96.2% vs 89.3%。帕博利珠单抗组的中位 DOR 为 10.6 个月，安慰剂组为 9.5 个月。
在安全性方面，帕博利珠单抗组 57.1% 与安慰剂组 57.4% 的患者发生 3-5 级 AE，分别有 3.2% 与 4.6% 导致死亡，24.4% 与 25.9% 导致停药。
一线治疗帕博利珠单抗再创辉煌，联合化疗用于 EC/GEJC 一线治疗
KEYNOTE-590 是一项随机、双盲、III 期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗对比用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌（鳞癌 ESCC、腺癌和 SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌）的疗效。研究主要终点是 OS 和 PFS。研究纳入 749 名患者，随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合顺铂、5-FU 治疗。
研究结果显示，中位随访 10.8 个月，在 OS 方面，帕博利珠单抗联合化疗组在 ESCC PD-L1 CPS ≥ 10（13.9 个月 vs 8.8 个月，P＜0.0001）、ESCC（12.6 个月 vs 9.8 个月，P = 0.0006）、PD-L1 CPS ≥ 10（13.5 个月 vs 9.4 个月，P＜0.0001）和所有患者（12.4 个月 vs 9.8 个月，P＜0.0001）中均优于化疗组。
PFS 方面，帕博利珠单抗联合化疗组在 ESCC（6.3 个月 vs 5.8 个月，P＜0.0001）、PD-L1 CPS ≥ 10（7.5 个月 vs 5.5 个月，P＜0.0001）和所有患者（6.3 个月 vs 5.8 个月，P＜0.0001）中均明显优于化疗组。
可见，帕博利珠单抗联合化疗可为包括鳞癌、腺癌以及 GEJC 在内的所有晚期食管癌患者带来全面的生存获益。
二线治疗帕博利珠单抗一波三折，成功拿下二线单药治疗 MSI-H GEJC/GC
KEYNOTE-059
KEYNOTE-059 是一项多队列、非随机、II 期研究，队列 1 入组的是 259 例接受过 2 线及以上化疗的晚期 GEJC/GC 患者，主要评估帕博利株单抗单药治疗 24 个月的疗效，主要终点为 ORR，次要终点为应答持续期（DOR）和 OS。研究结果显示，ORR 为 11.6%，其中在 PD-L1 CPS ≥ 1% 的患者中 ORR 为 15.5%；在 PD-L1 阴性患者中 ORR 为 6.4%。
基于此结果，2017 年 5 月，默沙东已向 FDA 提交了帕博利珠单抗用于既往接受过 2 种以上治疗 GEJC/GC 的补充申请（sBLA），并获得了优先审评资格。
2021 年 7 月 1 日，因帕博利珠单抗未能满足其上市后在一项 III 期研究中证明总生存期获益的要求，默沙东自愿撤回 FDA 加速批准的帕博利珠单抗三线胃癌适应症。
KEYNOTE-061
KEYNOTE-061 是一项针对晚期 GEJC/GC 患者发起的二线治疗研究，旨在探索帕博利珠单抗二线治疗的疗效与安全性，主要终点为 PD-L1 CPS ≥ 1 患者的 OS 和 PFS。研究入组一线经过含铂类和氟尿嘧啶化疗失败后的晚期 GEJC/GC 患者，头对头比较帕博利珠单抗和紫杉醇。
但遗憾的是，该研究未达到主要研究终点。在治疗的前 6-8 个月，接受紫杉醇治疗的患者具有显著生存优势。8 个月后，生存曲线交叉，但也仅有大约 10-15% 的帕博利珠单抗组患者表现出生存获益。
KEYNOTE-062
KEYNOTE-062 是一项随机、阳性对照、部分盲法的Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗作为单药或联合化疗一线治疗表达 PD-L1 且 HER2 阴性的晚期 GEJC/GC 患者的疗效。
入组患者按 1∶1∶1 随机分配至帕博利珠单抗单药组（P 组）、帕博利珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨（P+C 组）、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨（C 组）。主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 1 和 CPS ≥ 10）患者的 OS，以及联合治疗组中肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 1）的患者的 PFS。
研究结果显示，帕博利珠单抗单药与化疗组相比，在 OS 方面，PD-L1 CPS ≥ 1 患者中，两组 OS 分别为 10.6 和 11.1 个月，帕博利珠单抗非劣于化疗；在 CPS ≥ 10 患者中，两组中位 OS 分别为 17.4 和 10.8 个月，帕博利珠单抗能带来 OS 获益。在 PFS 方面，在 CPS ≥ 1 的患者中，两组中位 PFS 分别为 2.0 和 6.4 个月；在 CPS ≥ 10 的患者中，两组中位 PFS 分别为 2.9 和 6.1 个月。
在亚组分析中，针对 PD-L1 CPS ≥ 1 的 MSI-H 患者进一步分析显示，帕博利珠单抗组未达到中位 OS，化疗组的中位 OS 为 8.5 个月；同时帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组相比中位 OS 也显著延长（未达到）。针对 PD-L1 CPS ≥ 10 的 MSI-H 患者，同样观察到这一 OS 获益趋势。
在 MSI-H 晚期胃癌一线治疗的人群中，无论 PD-L1 CPS ≥ 1 或 CPS ≥ 10，帕博利珠单抗组较化疗组均具有更加明显的 OS 受益，充分证明 MSI-H 患者是胃癌免疫治疗的优势人群。
所以，在 2021 年 CSCO 胃癌指南中新增加了：对于 MSI-H 人群使用帕博利珠单抗二线单药治疗的适应症。
三线治疗纳武利尤单抗单药用于复发或转移性 GEJC/GC 的三线治疗
ATTRACTION-02 是一项对比纳武利尤单抗及安慰剂用于晚期胃癌后线治疗的随机、双盲、多中心 III 期研究。研究入组的患者均为亚洲人群，其中 80% 的胃癌入组患者接受过三线及以上治疗。
研究纳入 493 例二线及以上化疗失败的晚期 GEJC/GC，按 2：1 分别接受纳武利尤单抗单药或安慰剂治疗。
结果显示，与安慰剂组相比，纳武利尤单抗治疗显著降低患者的死亡风险达 38%。其中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 1.61 个月和 1.45 个月（P＜0.001），中位 OS 分别为 5.3 个月和 4.1 个月（P＜0.001）。
基于 ATTRACTION-2 研究结果，2020 年 3 月中国国家药品监督管理局（NMPA）批准纳武利尤单抗用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管交界腺癌患者。
辅助治疗纳武利尤单抗用于 EC/GEJC 术后辅助治疗
CheckMate-577 是一项 III 期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于新辅助同步放化疗（CRT）后未达病理完全缓解的可切除食管癌（EC）及胃食管连接部癌 II/III 期患者的疗效与安全性，主要终点为 DFS，次要终点为 OS。
在接受新辅助同步放化疗和肿瘤完全切除术（R0）后（又称为「三联治疗」），794 名患者按 2：1 随机分配至纳武利尤单抗组（N = 532）或安慰剂组（N = 262）。
结果显示，纳武利尤单抗组对比安慰剂组具有显著延长的 DFS（22.4 个月 vs 11.0 个月，P = 0.0003）。亚组分析显示，在预先设定的亚组中，所有亚组患者观察到一致的 DFS 获益。安全性分析显示，纳武利尤单抗辅助治疗的总体安全性较好。
2021 年 1 月 20 日，FDA 授予了纳武利尤单抗的补充生物制剂许可申请（BLA）优先审查资格，用于曾接受过新辅助放化疗及手术切除的食管癌和胃食管结合部癌患者的辅助治疗。
值得注意的是，目前针对经新辅助同步放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌患者的标准治疗是监测随访，而该研究结果首次证实了纳武利尤单抗辅助治疗可显著延长该类患者的无病生存期，有望成为该类患者的标准治疗方案。
