在多方的努力下，肿瘤相关的大量有前途的新药和创新治疗方法仍层出不穷，并重点强调了精准诊疗的重要性。这些肿瘤学领域的突破将为广大肿瘤患者带来更多的治疗希望。
肿瘤君在检索相关会议资讯后，现将整理的 ESMO 大会期间公布的新药和创新治疗方法信息汇总如下，以飨读者。
新的分子靶向药物成果初现
随着个体化诊疗的日趋成熟，突变的癌细胞基因被越来越多的识别出来并被作为抗肿瘤新疗法的潜在目标。
在 10% 到 50% 的实体瘤中可发现肿瘤抑制基因 ARID1A 功能丧失的突变，包括子宫内膜癌、膀胱癌、结肠直肠癌和胆管癌等。ARID1A 的缺失导致对 ATR（共济失调性毛细血管扩张症和 Rad3 相关）激酶的依赖增加。ATR 抑制在 ARID1A 缺陷的临床前模型中诱导合成致死率。
在今年 ESMO 大会上公布了靶向药物 ceralasertib 的 II 期试验的中期结果 [1]，ARID1A 缺陷被定义为通过免疫组织化学（IHC）染色其基因产物 BAF250a 的肿瘤表达缺失。10 例晚期实体瘤患者中有 3 例表现为 ARID1A 功能丧失，观察到其临床益处被定义为至少 6 个月病情稳定。2 名患有子宫内膜癌的参与者继续接受治疗，并在开始治疗后 16 个月和 21 个月分别表现出持续的完全缓解。
另一项关于 ceralasertib 的 II 期 ATARI（ENGOT/GYN1/NCRI）研究 [2] 评估了 ceralasertib 活性（ATR 抑制剂）作为单药和与奥拉帕利（PARP 抑制剂）联合治疗 ARID1A 分层妇科癌症。
具有 ARID1A 缺失的复发性卵巢癌或子宫内膜透明细胞癌患者接受单药 ceralasertib（队列 1A）。如果没有观察到临床活动，将在该患者组（队列 1B）中测试联合治疗。没有 ARID1A 缺失的复发性卵巢癌或子宫内膜透明细胞癌患者（队列 2）或其他组织学亚型（子宫内膜样癌、癌肉瘤、宫颈癌）的患者（队列 3）接受联合治疗（olaparib/ceralasertib）。该项研究已有 64 名患者注册，其中 36 名进入试验阶段。
肿瘤学者们从妇科到食管恶性肿瘤的许多癌症中均看到了 ARID1A 的突变，但目前并不知道 ARID1A 的突变在每种疾病中是否具有相同的行为学特征，针对这类突变的靶向治疗的相关研究仍待进一步开展。
针对罕见肿瘤类型的治疗也有新的研究进展。PROS 是一组罕见的异质性疾病，由激活 PIK3CA 基因的体细胞突变引起。目前，没有诊疗方案被批准用于 PROS。之前的研究结果显示，ALP（一种靶向 PROS 驱动基因的 PI3Kα 抑制剂）在具有 PROS 的患者（n = 19）中显示出有希望的结果。
ESMO 大会公布的 EPIK-P1 研究 [3] 是对 PROS 患者的非介入性回顾 PROS 患者（≥ 2 岁）接受 ALP 治疗情况的研究。在第 24 周的主要终点分析中，37.5%（95% CI：21.1-56.3%）的入组患者（12/32 的完整病例）有反应；敏感性分析显示类似的结果。在 12 名应答者中，没有一人在数据截止时出现疾病进展或死亡。31 例患者中有 23 例（74.2%）报告靶病变体积减少，平均减少 13.7%。这种药物在这个人群中被证明是安全的。
新型抗体偶联药物崭露头角
另一种在 ESMO 2021 上显示出具有广阔应用前景的新型治疗方法是抗体药物偶联物（ADC），它利用与多种肿瘤产生的过量蛋白质结合的抗体穿透癌细胞并释放细胞毒性物质，使细胞以高度靶向的方式死亡，同时使体内健康组织幸免遇难。
B7-H3 过表达与各种癌症的不良预后有关。DS-7300 是一种抗体药物偶联物，由抗 B7-H3 IgG1 单克隆抗体与 exatecan 衍生物负载偶联而成，药物与抗体的比率约为 4，其已显示出有效的临床前抗肿瘤活性。
抗体药物偶联物 DS-7300 的 I/II 期临床试验 [4] 中，研究人员决定不根据相关蛋白质 B7-H3 的表达来选择患者。DS-7300 的抗肿瘤活性通过在参与该研究的 70 名患者中的 15 名（21%）中看到的对该药物的部分反应来表明，参与者经过大量预处理实现了肿瘤大小的减小，观察到治疗开始后疗效持续长达 40 周。
另一项抗体药物偶联物的研究中也报道了类似的早期有效的迹象。SKB264 是一种抗体药物偶联物（ADC），由靶向滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）的抗体组成，该抗体在多种类型的实体瘤中过表达，并通过一种新型接头与中等细胞毒性的 belotecan 衍生物偶联平衡细胞外稳定性和细胞内破裂。FIH 研究 [5] 结果显示，其中 17 名患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中有 6 名（35%）对治疗有反应。这两项试验现在都在招募更多患者，以进一步确定对乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、食道癌和前列腺癌等肿瘤的疗效。
尽管 ESMO 报告的这两项研究都是早期的临床试验结果，但这些研究都让我们看到了 ADC 药物对不同癌症的反应，这些药物均表现出良好的耐受性，没有观察到剂量限制性毒性。这些结果都凸显了 ADC 药物对更广泛癌症人群的未来价值，值得进一步的扩大入组患者数量开展进一步的研究以充分证明其疗效与安全性。
免疫细胞治疗领域持续拓展
在广为人知的免疫治疗领域，新的技术和机制正被用来提高实体瘤患者的治疗效果，其中只有 15% 到 20% 的患者对现有的免疫检查点抑制剂有持久的反应。ESMO 大会对免疫治疗在多种肿瘤中的应用成果也有诸多的展示。
值得注意的一项 bintrafusp alfa（一种针对 TGF-β 和 PD-L1 的双功能融合蛋白）治疗人乳头瘤病毒（HPV）相关恶性肿瘤患者的长期随访研究 [6] 结果公布。该研究展示了 75 名患者已经用尽了标准治疗方案，并被纳入 I 期和 II 期试验，接受 bintrafusp alfa 治疗。Bintrafusp alfa 是一种双功能融合蛋白，由 TGF-βRII 受体（TGF-β「陷阱」）的胞外结构域与阻断 PD-L1 的人 IgG1 mAb 融合而成，通过同时阻断免疫检查点蛋白 PD-L1 和抑制癌细胞产生的免疫抑制分子 TGF-β 的活性来激活人体对癌症的免疫反应的药剂。
结果显示，这些患者治疗反应的中位持续时间为 17 个月，一些患者的反应持续时间更长，中位总生存期为 21 个月，40% 的患者在开始治疗后活了 4 年。这种双重靶向方法在晚期 HPV 阳性癌症患者中引起了相当大的反应，甚至只用这一种药物就可以使 4 名患者达到完全缓解，这对于早期试验来说是非常令人鼓舞的结果。也展示了新型双抗免疫制剂值得关注的显著疗效。与此同时，也需要更加充分的合理筛选可能获益的患者，并关注免疫副反应。
