近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗及预后已迅速受益于 PD-1 和 PD-L1 相关药物的获批，但小细胞肺癌（SCLC）治疗的研究进展要慢得多。2019 年及 2020 年美国食品和药物管理局（FDA）分别批准了阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合一线铂类及依托泊苷化疗治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），这是几十年来首次批准的新疗法。其应用证据基于两项重要研究。
01
1.
IMpower133 研究是一项评估阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂对比安慰剂+依托泊苷/卡铂一线治疗 ES-SCLC 疗效和安全性的 III 期研究，也是首个较一线标准化疗方案显著改善 OS 的研究。
这项研究共纳入 403 例初治 ES-SCLC 患者，并按照 1:1 的比例分为单纯化疗组和化疗联合 ICIs 组（阿替利珠单抗，1200 mg，每 3 周一次)。结果显示：与标准治疗相比，阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂延长了中位总生存（mOS）(12.3 月 vs 10.3 月，HR = 0.70，95%CI 0.54～0.91，P = 0.007) 和中位无进展生存期（mPFS）(5.2 月 vs 4.3 月，HR = 0.77，95CI 0.62～0.96，P = 0.02)，疾病进展风险降低 23%，且两组患者 3/4 级 AE 的发生率相似。
基于 IMpower133 的结果，2019 年 FDA 批准 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂一线治疗 ES-SCLC 的适应证，CSCO 指南亦作为 I 级推荐。
2.
CASPIAN 研究是一项关于 ES-SCLC 患者一线治疗的随机、开放、全球多中心的 III 期临床试验，旨在探索抗 PD-L1 抗体度伐利尤单抗和抗 CTLA-4 抗体 Tremelimumab 联合化疗在 ES-SCLC 患者一线治疗中的疗效。结果显示：度伐利尤单抗+依托泊苷/顺铂或卡铂组的中位 OS 显著优于化疗组（13.0 vs 10.3 月，P = 0.0047），死亡风险降低 27%（HR = 0.73，95%CI 0.59～0.91），两组 AE 的发生率也是相似的（98.1% vs 97%）。
2019 年 11 月 FDA 授予度伐利尤单抗联合依托泊苷/顺铂或卡铂作为广泛期 SCLC 一线治疗的优先评审资格。CSCO 指南作为 III 级推 (IA 类证据)。
2020 年 ASCO 更新了该研究的研究数据，与对照组相比，度伐利尤单抗 + EP 一线治疗组的 OS 持续改善（12.9 月 vs 10.5 月，HR = 0.75，95%CI 0.62～0.91，p = 0.0032），从而进一步支持度伐利尤单抗 + EP 方案作为 ES-SCLC 的一线标准治疗。
02
然而，另外两个 PD-1 药物纳武利尤单抗及帕博利珠单抗分别于 2020 年及 2021 年被 FDA 撤回应用于 SCLC 的治疗。
1.
在 I/II 期 CheckMate-032 试验（NCT 01928394）中（三线），接受纳武利尤单抗治疗的患者整体缓解率（ORR）11.9%，其中部分缓解（PR）率 11%，完全缓解（CR）率 0.9%；中位缓解持续时间（mDoR）17.9 个月，其中 62% 的患者持续时间超过 12 个月，39% 的患者缓解持续时间超过 18 个月。基于这一数据，2018 年 8 月 FDA 批准纳武利尤单抗用于 ES-SCLC 三线治疗。
但在此后进行的确认性大型试验，CheckMate-451 和 CheckMate-331 试验当中，纳武利尤单抗并没能达到总生存期的理想终点。
CheckMate-451 研究是一项全球、双盲、III 期临床研究，旨在探讨纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗用于一线化疗未进展 ES-SCLC 患者的维持治疗是否会改善 OS。研究结果显示：三组的 OS 没有显著差异（9.2 个月 vs. 10.4 个月 vs. 9.6 个月），1 年 OS 率也相似（41% vs. 44% vs. 40%）。各等级治疗相关不良事件的发生率为：联合治疗组为 86%（52%），纳武利尤单抗组为 61%（12%），安慰剂组为 50%（8%）。
CheckMate-331 是一项开放、随机的 III 期临床，主要针对一线铂类化疗后复发的 ES-SCLC 患者，使用纳武利尤单抗与标准化疗方案的对比试验。在这项纳入 569 例患者的大型研究中，56% 的患者为铂类敏感复发，但主要研究终点 OS 在两组之间仍然是阴性的结果（7.5 vs. 8.4 个月, HR = 0.86），PFS 在纳武利尤单抗组在数值上甚至更差（1.4 vs. 3.8 个月; HR = 1.41），ORR 在两组之间相似（13.7% vs. 16.5%），但反应持续时间在 ICIs 组更优（8.3 vs. 4.5 个月）。
2020 年 12 月 30 日，百时美施贵宝公司发布公告，撤回了纳武利尤单抗治疗 ES-SCLC 适应证。
2.
在 KEYNOTE-158 研究中，纳入了包括 SCLC 在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予帕博利珠单抗 200 mg 静脉注射，每 3 周一次，时间为 2 年。最终结果分析：107 例患者平均随访 9.3 个月后，帕博利珠单抗治疗的 ORR 为 18.7%，其中 3 例 CR，17 例 PR，12 例疾病稳定（SD），62 例疾病进展（PD）。疾病控制率为 30%；中位 PFS 为 2.0 个月，中位 OS 为 8.7 个月；在 PD-L1 表达阳性的人群中，ORR 达到 35.7%，而阴性人群中为 6.0%；PFS 分别为 2.1 个月和 1.9 个月。尤其应注意的是，中位总生存时间 PD-L1 阳性人群显著高于阴性组（14.9 个月 vs. 5.9 个月）。
在 KEYNOTE-028 研究中，SCLC 队列入组 24 例既往经过多重治疗的晚期 SCLC 患者。数据显示，该队列 ORR 为 33.3%（n = 8/24），CR 率为 4.2%（1 例)，PR 率为 29.2%（7 例）。1 例患者 SD，13 例患者 PD。缓解具有持久性，mDoR 为 19.4 个月。此外，mPFS 为 1.9 个月（PFS 率：6 个月 28.6%，12 个月 23.8%）。mOS 为 9.7 个月（OS 率：6 个月 66.0%，12 个月 37.7%）。
基于 KEYNOTE-158（G 组）和 KEYNOTE-028（C1 组）的 ORR 和 DOR 数据（三线），帕博利珠单抗于 2019 年 6 月获得 FDA 加速批准。
2020 年 1 月公布了针对 SCLC 适应证的 III 期验证性试验 KEYNOTE-604 的研究结果，该结果表明其达到 PFS 的主要研究终点， OS 的主要终点无统计学意义。
KEYNOTE-604 研究比较的是帕博利珠单抗联合标准化疗（卡铂或者顺铂/依托泊苷）与安慰剂联合标准化疗一线治疗 ES-SCLC 的疗效和安全性。这项研究中 453 例患者被随机化，帕博利珠单抗联合化疗组为 228 例，安慰剂联合化疗组为 225 例，两组分别有 223 例和 222 例接受了至少 1 剂研究治疗。从患者的基线特征看，患者在年龄、性别、ECOG 评分、吸烟状态、乳酸脱氢酶水平、肝转移的情况是均衡的；帕博利珠单抗联合化疗组脑转移患者占 14.5%，化疗组占 9.8%；帕博利珠单抗联合化疗组 PD-L1 联合评分 ≥ 1 的 38.6%，化疗组占 43.1%。
这项研究进行了 2 次中期分析，第二次中期分析时，在意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的 mPFS 分别为 4.5 个月和 4.3 个月（HR：0.75，P = 0.0023），达到了预设的单边的 P = 0.0048；在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组 mPFS 分别为 4.8 个月和 4.3 个月（HR：0.75）；mOS 分别为 10.8 和 9.7 个月（HR：0.80 ， P = 0.0164），但是最终的 OS 没有满足预设的 P = 0.0128。两组患者的 12 个月 OS 率分别为 45.1% 和 39.6%，24 个月 OS 率为 22.5% 和 11.2%，帕博利珠单抗联合化疗组在 OS 率方面具有优势。在 ORR 方面，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为 70.6% 和 61.8%，mDOR 分别为 4.2 个月和 3.7 个月。
基于 KEYNOTE-604 研究数据，2021 年 3 月 2 日，帕博利珠单抗与 FDA 协商主动撤回其 SCLC 适应证的审批申请。
总结
在 SCLC 免疫治疗的探索中，最初的两款 PD-1 相关药物获得 FDA 的加速获批，但在后期的临床试验中，纳武利尤单抗及帕博利珠单抗均未达到研究预期，从而撤出 SCLC 的治疗。
虽然 SCLC 的免疫治疗在 PD-1 相关药物的应用上遭到了打击，但是在其后的 PD-L1 相关药物（阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）上大获成功。这两场胜利为 SCLC 患者建立了一种全新的治疗模式，并最终使得 SCLC 患者获益。