2021 年第 26 届美国神经肿瘤学会（SNO）年会于 2021 年 11 月 18 日-21 日在波士顿以线下结合线上的形式举行，会议吸引了众多从事神经肿瘤学学科、专业的相关专业人士参与，会议涵盖神经肿瘤相关的生物标志物、基础医学、临床试验、流行病学、免疫学、手术治疗、护理、放射医学、神经影像学、姑息治疗等多个方面，大会展示的相关摘要也展现了较高的研究水平。
肿瘤君现汇总了胶质母细胞瘤免疫治疗相关的临床研究成果，以飨读者！
CAPTIVE 究（KEYNOTE-192）：一项溶瘤性腺病毒 DNX-2401（TASADENOTUREV）联合帕博利珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的 2 期多中心临床研究LTBK-04. PHASE 2 MULTICENTER STUDY OF THE ONCOLYTIC ADENOVIRUS DNX-2401 (TASADENOTUREV) IN COMBINATION WITH PEMBROLIZUMAB FOR RECURRENT GLIOBLASTOMA; CAPTIVE STUDY (KEYNOTE-192)
摘要号：LTBK-04
第一作者：Gelareh Zadeh；Toronto Western Hospital, University Health Network, University of Toronto, Toronto, ON, Canada
背景：开展一项 2 期多中心临床研究评估增值型溶瘤性腺病毒 DNX-2401（tasadenoturev）联合 PD-1 单抗（帕博利珠单抗；pembrolizumab）治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效。
方法：满 18 周岁的首次或再次复发的胶质母细胞瘤患者，在活检时单次瘤内注射 5e8-5e10 vp DNX-2401，随后每 3 周注射 200 mg 帕博利珠单抗，直至进展或出现不能耐受的毒副反应。
结果：研究纳入了 49 名患者，其中第一次复发的占 79.6%，第二次复发占 20.4%，89.8% 的患者接受了手术治疗，所有的患者均接受了放疗和替莫唑胺治疗。48 名患者（98%）接受了 DNX-2401（3 名患者 5e8 vp, 3 名患者 5e9 vp , 42 名患者 5e10 vp）联合帕博利珠单抗治疗。中位治疗周期为 7（1-35），其中 1 名患者仍然在接受治疗（第 31 周期）。
不良反应主要为轻度到中度，且为可缓解的与病情相关的反应。最常见的与治疗相关的不良反应为头痛、脑水肿、乏力。在接受全剂量的 DNX-2401（5e10 vp）联合帕博利珠单抗的患者中（n = 42），5 名患者（11.9%）确认有缓解，其中 2 名持续完全缓解，3 名部分缓解。1 名患者在完成 24 月的帕博利珠单抗治疗后保持无瘤时间 > 12 月。中位 OS 为 12.5 月，OS 达 12 月和 18 月分别为 54.5%，20.8%。4 名患者的 OS 超过了 21 月，仍然在做生存期随访。
结论：DNX-2401 联合帕博利珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤的研究提供了鼓舞人心的安全和有效的疗效。全球范围内的 3 期随机临床试验正在筹备中。
树突状细胞疫苗治疗复发的高级别胶质瘤的研究：基于组织的 RNA 测序和血清细胞因子作为潜在的生物标志物
CTIM-06. DENDRITIC CELL VACCINE STUDY FOR RECURRENT, HIGH-GRADE GLIOMA: TISSUE-BASED RNA SEQUENCING AND SERUM CYTOKINE LEVELS AS POTENTIAL BIOMARKERS
摘要号：CTIM-06
第一作者：Macarena De La Fuente；Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami, Miami, FL, USA
背景：胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑恶性肿瘤。即使采用综合治疗，中位无进展生存期（PFS）仅为 8 个月，中位生存期（OS）为 14 个月，5 年生存率不超过 10%。树突状细胞（DC）是免疫系统中专职抗原呈递的细胞。致敏树突状细胞成为大量的非选择性肿瘤抗原的抗原呈递细胞的依据是基于胶质母细胞瘤细胞内存在明显的异质性。
方法：本研究为树突状细胞疫苗治疗复发的高级别胶质瘤的 I 期临床研究。通过肿瘤细胞裂解物收集大量的非选择性肿瘤抗原用于致敏 DC。所有的肿瘤样本均进行 RNA 测序。使用 Luminex 细胞因子检测仪检测血清细胞因子水平。
结果：总共有 20 名患者参与了这项研究，患者中位年龄 58 岁（37-49），65% 为男性。病理报告表明 14 例（70%）为 WHO IV 级，6 例（30%）为 WHO III 级间变性星形细胞瘤。超过 15% 的患者发生了急性治疗相关性不良事件（所有等级，不论属性），主要为乏力（20%），头晕（15%），头痛（15%），但没有导致治疗中断。有 5 例患者出现 3-4 级不良事件但未出现 5 级不良事件。1 例 4 级不良事件（癫痫）可能与导致治疗中断的实验性治疗有关。4 例出现 3 级不良事件（可能相关的语言障碍，不相关的颅内出血，可能无关的肌肉无力，不相关的血肿）。中位 PFS 为 3.8 月，中位 OS 为 11 月。肿瘤样本的 RNA 序列和对应的血清细胞因子水平正在分析中。
结论：肿瘤裂解物致敏的 DC 疫苗治疗高级别胶质瘤研究表明了可接受的安全性和耐受性。本研究将提供评估结合分子基因图谱 RNA 序列信息和细胞因子水平来确定潜在的显著临床获益人群的方法。
阿替丽珠单抗（Atezolizumab， ATEZO）联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）和放疗治疗首诊的胶质母细胞瘤的 I/II 期临床研究安全性和有效性评价CTIM-11. PHASE I/II STUDY TO EVALUATE THE SAFETY AND CLINICAL EFFICACY OF ATEZOLIZUMAB (ATEZO) IN COMBINATION WITH TEMOZOLOMIDE (TMZ) AND RADIATION IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED GLIOBLASTOMA (GBM)
摘要号：CTIM-11
第一作者：Rebecca Harrison；University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
背景：免疫治疗方法，如 PD-1/PD-L1 抑制剂可能通过增加抗原提呈和促进炎症性肿瘤微环境而与放射治疗有协同作用是众所周知的。本实验评价同时使用 Atezolizumab+放疗+替莫唑胺治疗后辅助 Atezolizumab+TMZ 治疗的首诊胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性。
方法：入组标准为仅接受过手术治疗的年龄大于 18 周岁的胶质母细胞瘤患者，未筛选 MGMT 状态。I 期临床试验（n = 10）的首要目标为安全性，II 期临床实验的首要目标为 OS（n = 50）。次要目标为无进展生存期（PFS）、总体有效率（ORR）和持续有效时间。全部 60 名患者均接受了疗效评估。相关目标包括免疫细胞数量分析，外周血循环趋化因子、细胞因子检测、粪便肠道菌群检测。
结果：本研究共纳入 60 名患者，中位随访时间为 17.7 月（截止 2020 年 4 月 15 日），37 名患者疾病进展，30 名患者死亡。中位 OS 为 19 月（95% CI: 14.9-未达到），中位 PFS 为 10.6 月（95% CI: 8.2–16.7）。MGMT 甲基化患者（n = 18）中位 OS 为 29.9 月（95% CI: 11.4-未达到），无 MGMT 甲基化患者（n = 33）为 16.3 月（95% CI: 13.9-未达到）
治疗相关不良事件最高 CECAE 级别 >3 者 33 例，最常见的不良事件为 LTF 升高（n = 5）和淋巴细胞减少（n = 23）。迄今为止，20 名患者经 Atezolizumab 治疗后接受了再次手术。对治疗前后肿瘤组织的分析对比将为 anti-PD-L1 治疗耐药机制提供有价值的信息。肿瘤免疫相关性研究还在进行中
结论：同时联合 Atezolizumab、TMZ 和放疗治疗首诊的胶质母细胞瘤患者有效性与既往研究一致且患者可耐受。
帕博利珠单抗或帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的 II 期和生物标志物研究
CTIM-32. PHASE II AND BIOMARKER STUDY OF PEMBROLIZUMAB OR PEMBROLIZUMAB PLUS BEVACIZUMAB FOR RECURRENT GLIOBLASTOMA PATIENTS
摘要号: CTIM-32.
第一作者：David Reardon；Center for NeuroOncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
目的：血管内皮生长因子（VEGF）在胶质母细胞瘤中表达增高，且可能导致免疫抑制。我们开展了一项研究抑制 PD-1 的抗体（pembrolizumab）单用或联合 anti-VEGF 抗体（bevacizumab）治疗复发性脑胶质瘤，对生物标志物和患者神经功能进行详细的分析。
方法：80 例未经 bevacizumab 治疗的复发性胶质母细胞瘤患者随机接受 pembrolizumab 联合 bevacizumab（A 组, n = 50）或 pembrolizumab 单药治疗（B 组, n = 30）。主要终点是 6 个月 PFS。探索性终点包括检测肿瘤 PD-L1 表达，TIL 密度，免疫激活基因表达特征和血浆细胞因子。使用神经肿瘤神经病学量表（NANO）前瞻性评估神经功能的变化。
结果：Pembrolizumab 单药组和联合组耐受性较好，但疗效有限。A 组 6 个月 PFS 为 26.0%（95% CI：16.3-41.5），中位 OS 为 8.8 月（95% CI：7.7- 14.2），ORR 为 20%，中位有反应期为 48 周。B 组 6 个月 PFS 为 6.7%（95% CI：1.7-25.4），中位 OS 为 10.3 月（95% CI：8.5-12.5），ORR 为 0%。与较差的 OS 相关的因素有：基线地塞米松的使用、治疗后血浆 VEGF（A 组）水平的增加、野生型 IDH1、未甲基化 MGMT，基线 PlGF 和 sVEGFR1 水平的增加（B 组），但与肿瘤免疫标志物无关。NANO 评分可有效的预测神经功能。
结论：虽然 pembrolizumab 耐受性良好，但对复发性胶质母细胞瘤单药或与 bevacizumab 联合治疗均无效。然而，组合方案的放射显像响应是持久的。基线地塞米松的使用和血浆细胞因子与预后有关，但肿瘤免疫标志物与结果无关。神经功能的 NANO 评分有助于预后评估
复发性胶质母细胞瘤患者对 PD-1 阻断治疗反应的分子和遗传决定因素CTIM-19. MOLECULAR AND GENETIC DETERMINANTS OF RESPONSE TO PD-1 BLOCKADE IN RECURRENT GLIOBLASTOMA PATIENTS
摘要号：CTIM-19
第一作者：Katie Campbell；University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
尽管免疫检查点抑制剂治疗在其他肿瘤中取得了疗效，但很多胶质母细胞瘤患者对其没有反应或没有持续反应。我们团队的研究（Cloughesy et al, 2019）表明相对于辅助性 PD-1 阻断治疗，新辅助治疗的复发性胶质母细胞瘤的患者中位 OS 延长了一倍并且可增强 γ-干扰素信号。此研究结果表明使用 anti-PD-1 新辅助治疗方案可能改善复发性胶质母细胞瘤患者的预后。
为了证实此结论，我们分析了参加此项临床试验患者（n = 31）的肿瘤样本和临床治疗反应资料。我们根据神经肿瘤学反应评估的标准（RANO）评分从术后 2 周期治疗开始评估，将患者分为疾病稳定（SD）和进展（PD）。在 SD 患者中，77.8% 接受了新辅助治疗，22.2% 接受了辅助化疗，这组患者的中位 OS 未达到。在 PD 患者中，40.9% 接受了新辅助治疗，59.1% 接受了辅助治疗，此组患者中位 OS 为 257 天。
随后，我们分析了影响免疫治疗的因素，包括细胞突变负荷和 γ-干扰素信号途径的诱导。我们从肿瘤外显子和 RNA 序列资料中计算了体细胞突变变化、拷贝数变化（CNV）和差异基因表达。两组的总体突变数相当，未发现与突变负荷增加有关的因素。此外，两组间 CNV 稳定性相当。然而，当观察 JAK/STAT 信号通路相关基因时，PD 组的 JAK2 拷贝缺失较 SD 组显著增加（85.0% vs 66.7%）。上述结果表明 JAK/STAT 信号通路因参与免疫检查点抑制剂治疗反应而值得进一步研究。
单一肽检查点抑制剂治疗中枢神经系统肿瘤
CTIM-31. USE OF A SINGLE PEPTIDE CHECKPOINT INHIBITOR FOR TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM TUMORS
摘要号：CTIM-31
第一作者: Christopher Moertel；University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA
肿瘤免疫治疗通过其长期、持久的控制肿瘤而改变了恶性肿瘤的临床治疗现状。不幸的是，这些治疗通常会导致严重的免疫相关不良反应。此外，只有一小部分实体瘤对免疫治疗有反应，而中枢神经系统肿瘤几乎没有疗效。
本研究聚焦 CD200 免疫检查点，CD200 通过抑制性受体 CD200R1 和激活性受体 CD200AR 调节免疫系统。
我们研究表明，使用一个检查点肽配体（CD200AR-L）靶向 CD200AR 可激活免疫系统使其不受 CD200 抑制效应的影响。在一项犬自发性高级别胶质瘤的临床前期研究中，CD200AR-L 与自体肿瘤裂解物疫苗接种后，2 年 PFS 为 20%，未观察到毒性或不良反应。我们认为这个结果是由 CD200AR-L 调节多个免疫检查点的功能导致的。在分析 CD200AR-L 的特征时， CD200 和 PD-1/PD-L1 检查点通路共享信号分子，表明这些免疫检查点是相关的。我们的初步研究表明，抑制性受体 CD200R1 和 PD-1 通过 SHIP1/2 调节免疫检查点信号活性。
此外，CD200AR-L 通过下调 CD200R1 和 PD-1 对抗原提呈细胞和 T 细胞的抑制作用来对抗 CD200 和 PD-L1 的抑制作用。另外，CD200AR-L 下调抗原提呈细胞的 PD-1 表达，抑制 PD-L1 和 CTLA4 表达。
上述研究发现新的调节 CD200, PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 信号通路的肽，为 CD200 靶向肽在包括胶质瘤的多种肿瘤中的临床应用的可行性提供了理论基础。这些研究使得 FDA 批准这种肽首次用于成人和儿童复发性脑恶性肿瘤的 I 期单中心、开放性、剂量探索临床研究
