小测试：
如果有两组数据摆在你的面前，针对同一类患者（基线特征相似，但不完全一致），究竟是 A 方案更好，还是 B 方案更好呢？
A 方案：PD-1 抑制剂 1
mPFS: 9.0 vs 4.9
HR：0.48
B 方案：PD-1 抑制剂 2
mPFS: 11.3 vs 8.3
HR：0.60
临床研究中的两个关键疗效指标，到底应该看中位值（PFS/OS）大小，还是看 HR 值（风险比）大小？
肿瘤免疫治疗研究火热，进展层出不穷，由于缺乏头对头对比，我们往往通过间接比较设计相近的研究来「大概判断」不同治疗方案的优劣。而经常被我们「直接」拿来比较的就是中位值，最常见的就是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
中位值的优势和劣势 [1]
中位值就是将一组数据按大小顺序排列，处在最中间位置的那个数。其最大的有点就是简单直观，但也会受到诸多因素的影响。
1. 受数据结构的影响：
如果数据是偏态分布，则中位值就不能很好的代表患者的总体生存获益；通常临床试验的研究数据来自纵向观察或随访，而这类数据基线状态差异较大，不服从正态分布，且不可避免存在着数据的删失 [1]。这也会导致通过中位生存时间来比较两组患者的生存情况不够准确。
2. 受数据成熟度的影响：
如果数据没有成熟，也就是说数据的成熟度不到 50%，那就无法计算出中位值，于是中位值就会「开天窗」，最终的结果就是 NR（not reach），即未达到。
3. 肿瘤免疫治疗的特点：
以肿瘤免疫治疗为代表的新型治疗策略，旨在激活机体自身的免疫功能，这是一个缓慢起效的过程，因此免疫治疗存在「长拖尾效应」，只有当患者接受一段时间的治疗后，才能持续、稳定地从免疫治疗中获益，这就导致了数据分布更加偏态。如果仅仅关注中位值来进行终点治疗的比较，在当下的肿瘤免疫治疗时代中，显然具有较大的局限性。
简言之，有代表性的中位值对数据要求较高，且对于肿瘤免疫治疗来说具有一定的局限性。因此，如果你还是只关注生存曲线上的一个点，而不关注生存曲线上的其他点，显然会对临床研究的数据照成极大的浪费，既不全面也不科学。
HR 的优势和劣势 [1]
HR（Hazard Ratio，风险比）是通过 COX 比例风险回归模型计算得出的一个相对指标，用以量化两条生存曲线之间的整体差异。举个例子，想要比较新治疗方案 A 和标准治疗方案 B 对于晚期肿瘤患者的治疗效果，可能会有以下几种结果：
① 新治疗方案 A 对比标准治疗方案 B，HR < 1（例如 HR = 0.60），且 P 值有显著的统计学意义（如 P < 0.05），可以解释为：相比标准治疗方案 B，新治疗方案 A 的疗效更好，可显著降低 40% 的疾病进展或死亡风险。
② 新治疗方案 A 对比标准治疗方案 B，HR = 1，可以解释为：新治疗方案 A 的疗效和标准治疗方案 B 的疗效没有显著的差异
③ 新治疗方案 A 对比标准治疗方案 B，HR ＞ 1（例如 HR = 1.20），且 P 值有显著的统计学意义（如 P < 0.05），可以解释为：相比标准治疗方案 B，新治疗方案 A 的疗效更差，会增加 20% 的疾病进展或死亡风险 [2]。
看起来比较复杂，那 HR 值的优势在哪里呢？
1. 受数据结构和数据成熟度的影响较小：
HR 对于研究数据的要求较低，即使是偏态分布或删失较多的数据，都可以进行计算，且 HR 的结果受到个别患者状态的影响较小 [3]；
2. 结果更全面更稳定：
HR 会使用截止到数据分析时已经产生的所有数据，分析更加全面和稳定；而中位值只能反应某个点的数据 [2]，不但浪费了大量临床研究的数据，而且往往会夸大或者低估获益，尤其在免疫肿瘤时代，由于存在明显的拖尾效应，使用中位值会严重低估免疫治疗的获益。
3. 适合不同研究之间的间接对比：
HR 可通过多变量 COX 比例风险回归模型调整去除混杂因素的影响 [2]，更适合不同研究之间的间接对比。
当然，HR 值作为一个相对值，它受分母影响较大。有很多研究，HR 值看起来差异很大，但主要是对照组表现不佳，实际上试验组也没有很好。
小 tips：文章开头两个临床研究中的 P 值，反映的是 HR 值的 95% 置信区间上限「有统计学意义的」＜ 1，但我们不能说这两个中位 PFS 有显著的统计学差异，这是一个我们经常会犯的错误。
目前已经上市的 PD-1/L1 抑制剂，HR 值比比看？
目前大部分临床研究都会同时给出中位生存期和 HR 值。中位值虽然更加直观，但在使用时的局限性较多，而 HR 值能很好的避免这些局限性，所以在解读这些数据的时候，我们应该把中位值和 HR 值综合起来一起看，才能更好的解读这些终点数据。
仍然以肿瘤免疫治疗为例，目前我国已获批的几种 PD-1/L1 抑制剂一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌时的疗效数据汇总如下，感兴趣的同学可以再重新审视一下这些临床研究的结果 [4～8]：
在靶向治疗和免疫治疗研究进展层出不穷的今天，由于缺乏头对头的直接对比，直接比较不同研究的中位值显然是不够科学的，我们更应该关注这些研究的 HR 值，可以相对更科学的评估不同研究间不同药物的可能差异，从而为我们制定治疗决策提供相关信息。PP CEJ CHN 10
参考文献
[1]. 王权, 等. 风险比在生存资料 Meta 分析中的应用. 中国循证心血管医学杂志. 2013;5(6):559-560.
[2]. Barraclough H, et al. Biostatistics primer: what a clinician ought to know: hazard ratios. J Thorac Oncol. 2011 Jun;6(6):978-82.
[3]. 安胜利, 姜立. 正确理解临床试验中的风险比. 循证医学. 2010;10(3):186-187.
[4]. Gadgeel S, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(14):1505-1517. doi:10.1200/JCO.19.03136
[5]. Zhou C, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):305-314. doi:10.1016/S2213-2600(20)30365-9
[6]. Zhang L. ORIENT-11: Sintilimab + Pemetrexed + Platinum as First-Line Therapy for Locally Advanced or Metastatic Non-Squamous NSCLC. Presented at WCLC 2020 - Virtual Presidential Symposium.
[7]. Lu S, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial [published online ahead of print, 2021 May 23]. J Thorac Oncol. 2021;S1556-0864(21)02176-6. doi:10.1016/j.jtho.2021.05.005
[8]. Socinski MA, et al. IMpower150 Final Overall Survival Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in First-Line Metastatic Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Jul 24:S1556-0864(21)02322-4.