文献题目：Regulatory T-cell Transcriptomic Reprogramming Characterizes Adverse Events by Checkpoint Inhibitors in Solid Tumors
中文题目：实体肿瘤免疫检查点抑制剂治疗导致的不良事件引起的调节性 T 细胞的转录组重构
杂志及影响因子：
研究意义: 免疫检查点抑制剂（ICI） 是一种靶向免疫调节通路来对抗和治疗肿瘤的药物，它给癌症免疫治疗带来了革命性的变化。尽管取得了巨大的成功，但仍有相当一部分患者发生了免疫相关的不良事件，该研究结果表明炎症性调节性 T 细胞重编程是免疫治疗诱导的免疫相关的不良事件的一个特征，这一研究加深了对癌症中免疫失调的理解，并有助于 irAEs 的有效分层和管理；针对这种特异性的 Tregs，也可能会带来新的治疗方法，并为发展 irAEs 的液体活检带来希望。
导读
免疫检查点通路的发现以及后续发展的针对这些通路的相应抑制剂是过去十年中肿瘤治疗的革命性突破。针对免疫检查点 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的单抗已在临床肿瘤治疗中取得突破性进展。尽管如此，但仍有半数以上的患者并没有从这些治疗中获益，而且往往伴随着自身免疫毒性反应，被称为免疫相关不良事件 （immune-related adverse events， irAE），这不仅会干扰治疗，而且还可能导致危及生命的情况，到目前为止，还无法预测哪些患者会出现不良反应，哪些器官会参与其中，以及不良反应有多严重。前期的研究结果证明，遗传易感性、肠道微生物群、新抗原交叉呈递都与 irAE 的发展有关，但驱动它们的内在分子机制在很大程度上仍是未知的。
Foxp3 阳性的调节性 T 细胞 （Treg） 的免疫抑制功能对于维持机体耐受和预防自身免疫反应是必不可少的。除了维持机体的免疫稳态，Tregs 也可以抑制抗肿瘤免疫反应进而促进肿瘤生长。此外，Tregs 可表达高水平的 CTLA-4 和 PD-1，最近的证据也表明，可根据肿瘤微环境中 Tregs 表达 PD-1 的情况预测患者抗 PD-1 免疫治疗的疗效。因此，有科学家推测，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICI）治疗可以诱导体内的 Tregs 发生重构，而这种重构在 irAEs 的发生发展中具有重要的推动作用。
为了验证上述假设，研究人员在 Cancer Immunology Research 期刊发表了题为 Regulatory T-cell Transcriptomic Reprogramming Characterizes Adverse Events by Checkpoint Inhibitors in Solid Tumors 的文章，该研究通过全转录组测序分析，证明了从晚期转移性黑色素瘤患者（在 ICI 治疗后出现了 irAEs）的血液中分离出的 Tregs 发生了显著改变，拥有了典型的炎症、凋亡和代谢特征，这些异常上调的特征在其他自身免疫疾病状态下的 Tregs 上亦有体现，表明炎症性 Tregs 重构是免疫治疗诱导的 irAEs 的一个特征。
图片来源：Cancer Immunol. Res.
主要研究内容
irAEs 患者外周血 Tregs 的转录组重编程
首先，研究人体从 26 例已经接受了抗 PD-1 治疗的黑色素瘤晚期患者的血液中分离出 CD4 + CD25+ CD127-的 Tregs 并进行了转录组学测序分析，其中 11 例患者经历了如垂体炎、甲状腺炎、银屑病和结肠炎等 irAEs。
聚焦于 Tregs 生物学和免疫相关基因，他们鉴定出了 Mel-irAEs 中显著高表达转录本的核心特征。这些基因包括参与炎症和白细胞迁移的趋化因子和趋化因子受体，如 CXCL2、CXCL16、CXCL10 和 CCR1。相反，涉及激活 Tregs 功能的基因如 CCR3 和 SERPINE2 或代谢过程如 ADAM12 和 ATP6AP1L 的表达则在 Mel-irAEs 中显著下调。后续的通路富集分析也显示了 Mel-irAE 组具有显著的炎症样表型，包括白细胞激活、炎症反应、细胞因子产生、氧化应激反应、I 型 IFN 信号通路和 IFNg 信号通路等。这些数据分析结果有助于加深对晚期黑色素瘤患者中 CD4 + CD25+ CD127-Tregs 转录层面重构的理解。
图片来源：Cancer Immunol. Res.
自身免疫性疾病-Tregs 和 irAE-Tregs 具有共同的炎症和代谢特征
尽管 irAEs 有广泛的临床特征，但目前尚不清楚它们在多大程度上与自发性自身免疫性综合征有共同的病因特征。为此，他们对来自健康个体和自身免疫病患者的外周血 Tregs 进行了转录组测序分析。结果发现，与来自健康个体的 Tregs 相比，自身免疫疾病状态下的 Tregs 显示出一种解除控制的转录组特征，包括参与 IFNγ 信号传导、白细胞活化、自噬、凋亡细胞死亡、以及代谢过程的调节等通路均显示出显著上调。因此，自身免疫性疾病患者和 irAEs 患者的 Tregs 有一个共同的转录组特征，即炎症、凋亡和代谢等通路的显著富集。
在不同类型的癌症中，irAE-Tregs 的转录组特征是相似的
接下来，为了检验 Tregs 的炎症性重编程是否只针对在抗 PD -1 免疫治疗后出现了 irAEs 的黑色素瘤患者，研究人员对抗 PD -1 免疫治疗后出现或没有出现 irAEs 的肾、肝、膀胱和非小细胞肺癌患者的 Tregs 进行了转录组测序分析。同样的，与对照组相比，CA-irAEs 组的 Tregs 亦显示出白细胞活化、细胞因子生成、免疫效应过程和应激反应等通路的富集，这表明这种独特的促炎转录组谱与原发性疾病关联不大。
图片来源：Cancer Immunol. Res.
最后，他们还比较分析了 Mel-irAEs、CA-irAEs、自身免疫疾病组和健康 Tregs 的基因表达，对三种疾病的基因集进行比较，鉴定出 93 个共享的差异基因，其中包含 19 个参与 Tregs 免疫相关过程和炎症反应调节的核心特征基因，包括 SOCS1、SOCS3、IFNG、RORC、IL17RE、ARG1, AREG 和 SEMA6B。通路分析表明，这 93 个共享的差异基因主要参与炎症过程，其中 IFNg 介导的反应、免疫激活和应激反应高度富集。
结语
综上所述，该研究通过转录组测序分析，描述了癌症患者在接受了抗 PD -1 免疫治疗并发展为 irAEs 后 Tregs 强烈的炎症特性，这在不同癌症类型的患者中普遍存在；此外，来自 irAEs 个体的 Tregs 也显示出了代谢重构，这与在自身免疫性疾病个体中观察到的 Tregs 功能障碍相一致。
这一研究加深了对癌症中免疫失调的理解，并有助于 irAEs 的有效分层和管理，也就是说，针对这种特异性的 Tregs，可能会带来新的治疗方法，并为发展 irAEs 的液体活检带来希望。
文章链接：https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/9/7/726
