基于临床研究证据，PD-L1 高表达晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）迈入一线免疫治疗时代。以 Pembrolizumab（K 药）为例，KEYNOTE-024 研究 5 年数据显示，PD-L1 TPS ≥ 50% 的 aNSCLC 患者一线接受 K 药单免治疗，5 年中位 OS 达 26.3 月，5 年生存率高达 31.9%，远优于化疗。
本文介绍 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线免疫治疗 11 个值得关注的临床问题，帮助临床医师进一步了解影响疗效的因素、更准确地筛选获益人群、合理预测预后从而对后线治疗进行有序规划。
病理类型对 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免疗效的影响
PD-L1 表达情况与 NSCLC 患者接受免疫治疗的疗效相关。这种关联性是否受病理类型的影响？
Doroshow DB, et al 的回顾性研究，纳入 1460 名一线接受 Pembrolizumab 单免治疗的 aNSCLC 患者，其中 28% 患者为鳞癌，72% 非鳞癌；13% 患者 PD-L1＜50%，87% 患者 PD-L1 ≥ 50%。结果：
非鳞癌患者，PD-L1 高表达程度与生存时间提升显著相关，mOS 差异达 8.4 月。
鳞癌患者，PD-L1 表达情况与 OS 无统计学关联。
研究者结论：在一线 Pembrolizumab 治疗的非小细胞肺癌患者中，高 PD-L1 TPS 与非鳞 NSCLC 患者的 OS 获益相关，与鳞状 NSCLC 患者 OS 无关。
KRAS 突变状态对一线 Pembrolizumab 单免疗效无影响
KRAS 突变影响 EGFR-TKI、化疗的疗效，其对 PD-L1 高表达 NSCLC 患者一线单免治疗是否构成负面影响，是临床关注焦点。
Noordhof AL, et al 近期发表于《Lung Cancer》的回顾性研究，纳入 595 例 Ⅵ 期、PD-L1 TPS ≥ 50% 肺腺癌患者，一线予 Pembrolizumab 单免治疗。其中 388 例（57%）伴 KRAS 突变。
结果：伴 KRAS 突变 vs. 无 KRAS 突变患者 mOS 比较：19.2 月 vs. 16.8 月。
由此可见，KRAS 突变状态对 PD-L1 高表达 NSCLC 患者一线 Pembrolizumab 单免治疗的疗效无明显影响。
一线免疫进展，后线治疗如何选择？
研究发现，进展后生存时间（post-progression survival，PPS）与 OS 显著相关，而 PFS 与 OS 的联系则稍弱。意味着一线 Pembrolizumab 单免治疗 PD-L1 高表达 aNSCLC，其最终生存数据受后线治疗影响，后线治疗对改善 OS 至关重要。
Giulio Metro, et al 的研究中，PD-L1 高表达 aNSCLC 患者，Pembrolizumab 一线治疗进展后，接受挽救性化疗（含铂化疗/单药化疗），或继续 Pembrolizumab 免疫治疗±局部治疗。结果：
接受挽救性化疗的疗效：ORR=41.9%，DCR=54.8%，mPFS=4.5 月。其中含铂化疗 ORR=42.9%，单药化疗 ORR=40.0%。
mPPS：整体 mPPS=8.2 月。其中，挽救性化疗组 mPPS=6.9 月，维持性 Pembrolizumab 治疗组 mPPS=8.1 月。
18 例继续 Pembrolizumab 治疗的患者中，9 例接受 Pembrolizumab 联合局部放疗，结果较未接受局部治疗的患者，6 个月、12 个月生存率分别为：88.9%、71.1%，及 63.3%、0%。
据此，研究者认为：1 线 Pembrolizumab 治疗失败后，后线化疗疗效显著，但另一方面，在特定人群（既往 Pembrolizumab 显效、寡进展、联合局部放疗）中继续 Pembrolizumab 治疗也可带来生存裨益。
Cortellini A, et al 的真实世界研究也证实，PD-L1 TPS ≥ 50% 的 aNSCLC 患者一线 Pembrolizumab 单免治疗，患者病情进展后，部分患者仍继续 Pembrolizumab 单免，或 Pembrolizumab 单免＋局部治疗，结果：PPS 经联合治疗后显著延长：13.9 月 vs. 7.8 月。提示一线单免 PD 后，继续免疫维持，联合局部治疗，是合理的后线选择。但获益人群的特征仍需总结。
Gelsomino F, et al 的个案报告则给出另一种思路。4 例 PD-L1 TPS ≥ 50% 晚期 NSCLC 个案，均为一线单免治疗后快速进展。在随后的治疗中，予免疫（Pembrolizumab）＋化疗联合治疗，取得显著的病情缓解、病灶缩减。提示挽救性化＋免联合方案在一线单免难治型 PD-L1 高表达 aNSCLC 二线治疗中的潜力，仍需临床研究论证。
伴脑转移 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线免疫疗效
基线伴脑转移、PD-L1 TPS ≥ 50%NSCLC 患者是被排除在大型临床研究之外的。
2020 年《Lung Cancer》发表 Wakuda K, et al 的研究中，纳入 87 例 PD-L1 高表达患者（基线伴脑转移 23 例 vs. 基线无脑转移 64 例），一线予 Pembrolizumab 治疗。结果：ORR：57% vs. 42%，伴脑转移患者颅内反应率：70%，mPFS：6.5 月 vs. 7.0 月，mOS：21.6 月 vs. 24.6 月，均无统计学差异。
基线伴脑转移患者中，针对脑转移灶采取过治疗的患者（n＝13）与未治疗患者（n＝10）比较，ORR（54% vs. 60%）、颅内反应率（77% vs. 60%）、颅内转移灶 mPFS（13.6 月 vs. 18.6 月）、mPFS、mOS 亦无统计学差异。
在颅内病灶未经治疗的患者中，所有取得治疗反应的，均为 CR。
据此研究者认为：Pembrolizumab 一线单免治疗，对基线脑转移、PD-L1 高表达 aNSCLC 是有效的。
而 Nikolaj Frost, et al 的真实世界研究则认为，无症状、无需治疗脑转移患者一线单免的疗效更确切。尽管脑转移未导致 OS 差异，但伴脑转移、需放疗控制局部症状的患者生存明显更差。
伴肝转移 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线免疫疗效
伴肝转移是 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线免疫疗效不佳的预测因素。
表 1：伴肝转移、PD-L1 高表达 aNSCLC 接受 Pembrolizumab 疗效数据概览
由上可见，伴肝转移、PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线单免的疗效远逊于无肝转移患者。
免疫＋化疗在该部分人群取得的反应率则与无肝转移患者相似。是否化疗的加入构成该类患者的最佳获益治疗方案？需进一步临床验证。
多因素影响 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线单免疗效
不同临床特征的 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者，一线单免获益的程度存在差异。了解何种因素对疗效构成负面影响，具有积极的临床意义，甚至可影响到治疗决策的制定。
A.
Alessio Cortellini, et al 的多中心回顾性研究，志在探寻 K 药一线单免治疗 PD-L1 表达 ≥ 50% 晚期 NSCLC 患者的疗效与临床、病理特征间的关联。结果显示：
PFS 方面：
既往吸烟但当前已戒烟患者的 PFS 较从未吸烟患者有延长趋势。
ECOG PS ≥ 2、伴骨转移、伴肝转移是较差 PFS 的独立预测因子。
OS 方面：
既往姑息性放疗（RT）与 OS 缩短显著相关，既往未行姑息性 RT 与 OS 延长显著相关。
与从不吸烟者相比，曾经吸烟而现不吸烟者的 OS 显著延长。
ECOG PS ≥ 2、伴骨转移、伴肝转移也被证实是 OS 缩短的独立预测因子。
B.
Kazutaka Hosoya1, et al 的回顾性研究中，174 例一线 Pembrolizumab 单免治疗的 NSCLC 患者，46 名获得性耐药（PR/CR 后进展）患者中，高龄（≥ 75 岁；mPFS 对比：10.0 月 vs. 20.6 月）、体能差（PS 2-4；mPFS 对比：8.7 月 vs. 19.6 月）、≥ 3 脏器转移（mPFS 对比：16.4 月 vs. 20.6 月）、伴骨转移（mPFS 对比：9.3 月 vs. 23.2 月）患者一线单免治疗，PFS 明显更差。
C.
Nikolaj Frost, et al 的真实世界研究显示：
因伴随疾病致 PS ≥ 2a、有症状的脑转移（需放疗）、日常使用激素患者，生存较差。
因肿瘤负荷致 PS ≥ 2b、无症状脑转移患者疗效尚可。
表 2：体能差、伴脑转移、使用激素影响 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免疗效（注：a: comorbidity-defined PS ≥ 2; b: tumor-related PS ≥ 2。）
D.
Hayato Kawachi, et al 的多中心回顾性研究则发现，PD-L1 TPS ≥ 50% 的 aNSCLC 患者一线 Pembrolizumab 治疗，ECOG PS（≥ 2）和恶性胸腔积液是 PFS 缩短的独立预测因子。
研究者认为：伴恶性胸腔积液的 NSCLC 患者，可能并不适合一线单免治疗，即使其 PD-L1 TPS 高表达。
激素使用对一线单免疗效的负面影响
既往研究中，不论是回顾性研究，亦或是前瞻性研究，均证实了激素使用对免疫治疗疗效的负面影响。
在 PD-L1 高表达 aNSCLC 接受一线免疫治疗时，激素使用会对疗效造成何种影响，是临床值得关切的问题。
表 3：激素使用影响 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线 K 药单免的疗效
Nikolaj Frost, et al 的真实世界研究与上述结论一致。在其研究中，PD-L1 高表达 aNSCLC 患者予 Pembrolizumab 治疗，结果：平素服用激素患者 PFS、OS 差，而免疫治疗期间使用激素（如控制 irAEs、AECOPD 等）较未使用激素患者 mPFS 无差异（12.0 月 vs. 8.2 月）。
体能差、PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免效果不佳
体能差（poor performance status）NSCLC 患者免疫治疗的安全性可，但疗效则较 PS 0-1 患者差。这个规律在 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免治疗时是否存在？
表 4：体能差、PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免治疗数据概览
此外，在 Ryoko Inaba-Higashiyama, et al 的个案报道中，4 名 PD-L1 TPS ≥ 50%、体能差（PS ≥ 3）晚期 NSCLC 患者，接受 Pembrolizumab 治疗。仅一例患者，其 PD-L1 TPS 100%、PS 4，接受 Pembrolizumab＋姑息对症治疗后获得 PR，并在治疗 2 个月后 PS 提升至 2。其余 3 名患者（PD-L1 TPS 分别为 50%、70%、80%）均 PD。
由上可见，PD-L1 高表达、体能差患者，其一线单免治疗获益有限。这部分患者，需临床试验比较一线免疫与其他治疗的疗效。
间质性肺病（ILD）对一线单免疗效的影响
一般认为，伴 ILD 肺癌患者接受化疗治疗，诱发肺炎或 ILD 急性发作的风险高，发生率约为 4.3%-9.5%。
EGFR 突变 NSCLC、伴 ILD 患者，使用 EGFR-TKI 诱发肺炎的风险高，尤其吉非替尼。
ILD 患者使用 PD-1 抑制剂的安全性并无良好的评估。
表 5：伴 ILD、PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免治疗数据概览
irAEs（免疫相关不良反应）与单免疗效的关联
既往研究发现，irAEs 与免疫疗效相关。如伴自身免疫性疾病的患者，尽管 irAEs（尤其危重病例）高风险，但免疫治疗反应率却普遍较高。
PD-L1 高表达 aNSCLC，irAEs 是否与单免的疗效同样相关？
表 6：伴 irAEs、PD-L1 高表达 aNSCLC 单免治疗数据概览
PD-L1 高表达的程度影响一线单免疗效
表 7：PD-L1 表达高度对 PD-L1 高表达 aNSCLC 单免疗效的影响
由表可见，PD-L1 TPS ≥ 50% 晚期 NSCLC 患者 Pembrolizumab 单免治疗，其疗效受 PD-L1 表达情况影响，TPS 越高，可能意味着治疗反应更佳、生存获益更显著。
上述结论与 Ryoko Inaba-Higashiyama, et al 的个案报道形成呼应。4 名 PD-L1 TPS ≥ 50%、体能差（PS ≥ 3）晚期 NSCLC 患者，接受 Pembrolizumab 治疗。仅一例 PD-L1 TPS 100% 患者接受 Pembrolizumab＋姑息对症治疗后获得 PR，并在治疗 2 个月后 PS 提升至 2。其余 3 名患者（PD-L1 TPS 分别为 50%、70%、80%）均 PD。
