PD-L1 高表达晚期 NSCLC 一线免疫治疗,这 11 个临床要点,你真的了解?

2021-11-08 00:00 来源:丁香园 作者:
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基于临床研究证据,PD-L1 高表达晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)迈入一线免疫治疗时代。以 Pembrolizumab(K 药)为例,KEYNOTE-024 研究 5 年数据显示,PD-L1 TPS ≥ 50% 的 aNSCLC 患者一线接受 K 药单免治疗,5 年中位 OS 达 26.3 月,5 年生存率高达 31.9%,远优于化疗。

本文介绍 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线免疫治疗 11 个值得关注的临床问题,帮助临床医师进一步了解影响疗效的因素、更准确地筛选获益人群、合理预测预后从而对后线治疗进行有序规划。


病理类型对 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免疗效的影响

PD-L1 表达情况与 NSCLC 患者接受免疫治疗的疗效相关。这种关联性是否受病理类型的影响?

Doroshow DB, et al 的回顾性研究,纳入 1460 名一线接受 Pembrolizumab 单免治疗的 aNSCLC 患者,其中 28% 患者为鳞癌,72% 非鳞癌;13% 患者 PD-L1<50%,87% 患者 PD-L1 ≥ 50%。结果:

  • 非鳞癌患者,PD-L1 高表达程度与生存时间提升显著相关,mOS 差异达 8.4 月。

  • 鳞癌患者,PD-L1 表达情况与 OS 无统计学关联。

研究者结论:在一线 Pembrolizumab 治疗的非小细胞肺癌患者中,高 PD-L1 TPS 与非鳞 NSCLC 患者的 OS 获益相关,与鳞状 NSCLC 患者 OS 无关。


KRAS 突变状态对一线 Pembrolizumab 单免疗效无影响

KRAS 突变影响 EGFR-TKI、化疗的疗效,其对 PD-L1 高表达 NSCLC 患者一线单免治疗是否构成负面影响,是临床关注焦点。

Noordhof AL, et al 近期发表于《Lung Cancer》的回顾性研究,纳入 595 例 Ⅵ 期、PD-L1 TPS ≥ 50% 肺腺癌患者,一线予 Pembrolizumab 单免治疗。其中 388 例(57%)伴 KRAS 突变。

结果:伴 KRAS 突变 vs. 无 KRAS 突变患者 mOS 比较:19.2 月 vs. 16.8 月。

由此可见,KRAS 突变状态对 PD-L1 高表达 NSCLC 患者一线 Pembrolizumab 单免治疗的疗效无明显影响。


一线免疫进展,后线治疗如何选择?

研究发现,进展后生存时间(post-progression survival,PPS)与 OS 显著相关,而 PFS 与 OS 的联系则稍弱。意味着一线 Pembrolizumab 单免治疗 PD-L1 高表达 aNSCLC,其最终生存数据受后线治疗影响,后线治疗对改善 OS 至关重要。

Giulio Metro, et al 的研究中,PD-L1 高表达 aNSCLC 患者,Pembrolizumab 一线治疗进展后,接受挽救性化疗(含铂化疗/单药化疗),或继续 Pembrolizumab 免疫治疗±局部治疗。结果:

  • 接受挽救性化疗的疗效:ORR=41.9%,DCR=54.8%,mPFS=4.5 月。其中含铂化疗 ORR=42.9%,单药化疗 ORR=40.0%。

  • mPPS:整体 mPPS=8.2 月。其中,挽救性化疗组 mPPS=6.9 月,维持性 Pembrolizumab 治疗组 mPPS=8.1 月。

  • 18 例继续 Pembrolizumab 治疗的患者中,9 例接受 Pembrolizumab 联合局部放疗,结果较未接受局部治疗的患者,6 个月、12 个月生存率分别为:88.9%、71.1%,及 63.3%、0%。

据此,研究者认为:1 线 Pembrolizumab 治疗失败后,后线化疗疗效显著,但另一方面,在特定人群(既往 Pembrolizumab 显效、寡进展、联合局部放疗)中继续 Pembrolizumab 治疗也可带来生存裨益。

Cortellini A, et al 的真实世界研究也证实,PD-L1 TPS ≥ 50% 的 aNSCLC 患者一线 Pembrolizumab 单免治疗,患者病情进展后,部分患者仍继续 Pembrolizumab 单免,或 Pembrolizumab 单免+局部治疗,结果:PPS 经联合治疗后显著延长:13.9 月 vs. 7.8 月。提示一线单免 PD 后,继续免疫维持,联合局部治疗,是合理的后线选择。但获益人群的特征仍需总结。

Gelsomino F, et al 的个案报告则给出另一种思路。4 例 PD-L1 TPS ≥ 50% 晚期 NSCLC 个案,均为一线单免治疗后快速进展。在随后的治疗中,予免疫(Pembrolizumab)+化疗联合治疗,取得显著的病情缓解、病灶缩减。提示挽救性化+免联合方案在一线单免难治型 PD-L1 高表达 aNSCLC 二线治疗中的潜力,仍需临床研究论证。


伴脑转移 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线免疫疗效

基线伴脑转移、PD-L1 TPS ≥ 50%NSCLC 患者是被排除在大型临床研究之外的。

2020 年《Lung Cancer》发表 Wakuda K, et al 的研究中,纳入 87 例 PD-L1 高表达患者(基线伴脑转移 23 例 vs. 基线无脑转移 64 例),一线予 Pembrolizumab 治疗。结果:ORR:57% vs. 42%,伴脑转移患者颅内反应率:70%,mPFS:6.5 月 vs. 7.0 月,mOS:21.6 月 vs. 24.6 月,均无统计学差异。

基线伴脑转移患者中,针对脑转移灶采取过治疗的患者(n=13)与未治疗患者(n=10)比较,ORR(54% vs. 60%)、颅内反应率(77% vs. 60%)、颅内转移灶 mPFS(13.6 月 vs. 18.6 月)、mPFS、mOS 亦无统计学差异。

在颅内病灶未经治疗的患者中,所有取得治疗反应的,均为 CR。

据此研究者认为:Pembrolizumab 一线单免治疗,对基线脑转移、PD-L1 高表达 aNSCLC 是有效的。

而 Nikolaj Frost, et al 的真实世界研究则认为,无症状、无需治疗脑转移患者一线单免的疗效更确切。尽管脑转移未导致 OS 差异,但伴脑转移、需放疗控制局部症状的患者生存明显更差。


伴肝转移 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线免疫疗效

伴肝转移是 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线免疫疗效不佳的预测因素。

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表 1:伴肝转移、PD-L1 高表达 aNSCLC 接受 Pembrolizumab 疗效数据概览

由上可见,伴肝转移、PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线单免的疗效远逊于无肝转移患者。

免疫+化疗在该部分人群取得的反应率则与无肝转移患者相似。是否化疗的加入构成该类患者的最佳获益治疗方案?需进一步临床验证。


多因素影响 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者一线单免疗效

不同临床特征的 PD-L1 高表达 aNSCLC 患者,一线单免获益的程度存在差异。了解何种因素对疗效构成负面影响,具有积极的临床意义,甚至可影响到治疗决策的制定。

A.

Alessio Cortellini, et al 的多中心回顾性研究,志在探寻 K 药一线单免治疗 PD-L1 表达 ≥ 50% 晚期 NSCLC 患者的疗效与临床、病理特征间的关联。结果显示:

  • PFS 方面:

既往吸烟但当前已戒烟患者的 PFS 较从未吸烟患者有延长趋势。

ECOG PS ≥ 2、伴骨转移、伴肝转移是较差 PFS 的独立预测因子。

  • OS 方面:

既往姑息性放疗(RT)与 OS 缩短显著相关,既往未行姑息性 RT 与 OS 延长显著相关。

与从不吸烟者相比,曾经吸烟而现不吸烟者的 OS 显著延长。

ECOG PS ≥ 2、伴骨转移、伴肝转移也被证实是 OS 缩短的独立预测因子。

B.

Kazutaka Hosoya1, et al 的回顾性研究中,174 例一线 Pembrolizumab 单免治疗的 NSCLC 患者,46 名获得性耐药(PR/CR 后进展)患者中,高龄(≥ 75 岁;mPFS 对比:10.0 月 vs. 20.6 月)、体能差(PS 2-4;mPFS 对比:8.7 月 vs. 19.6 月)、≥ 3 脏器转移(mPFS 对比:16.4 月 vs. 20.6 月)、伴骨转移(mPFS 对比:9.3 月 vs. 23.2 月)患者一线单免治疗,PFS 明显更差。

C.

Nikolaj Frost, et al 的真实世界研究显示:

  • 因伴随疾病致 PS ≥ 2a、有症状的脑转移(需放疗)、日常使用激素患者,生存较差。

  • 因肿瘤负荷致 PS ≥ 2b、无症状脑转移患者疗效尚可。

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表 2:体能差、伴脑转移、使用激素影响 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免疗效(注:a: comorbidity-defined PS ≥ 2; b: tumor-related PS ≥ 2。)

D.

Hayato Kawachi, et al 的多中心回顾性研究则发现,PD-L1 TPS ≥ 50% 的 aNSCLC 患者一线 Pembrolizumab 治疗,ECOG PS(≥ 2)和恶性胸腔积液是 PFS 缩短的独立预测因子。

研究者认为:伴恶性胸腔积液的 NSCLC 患者,可能并不适合一线单免治疗,即使其 PD-L1 TPS 高表达。


激素使用对一线单免疗效的负面影响

既往研究中,不论是回顾性研究,亦或是前瞻性研究,均证实了激素使用对免疫治疗疗效的负面影响。

在 PD-L1 高表达 aNSCLC 接受一线免疫治疗时,激素使用会对疗效造成何种影响,是临床值得关切的问题。

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表 3:激素使用影响 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线 K 药单免的疗效

Nikolaj Frost, et al 的真实世界研究与上述结论一致。在其研究中,PD-L1 高表达 aNSCLC 患者予 Pembrolizumab 治疗,结果:平素服用激素患者 PFS、OS 差,而免疫治疗期间使用激素(如控制 irAEs、AECOPD 等)较未使用激素患者 mPFS 无差异(12.0 月 vs. 8.2 月)。


体能差、PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免效果不佳

体能差(poor performance status)NSCLC 患者免疫治疗的安全性可,但疗效则较 PS 0-1 患者差。这个规律在 PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免治疗时是否存在?

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表 4:体能差、PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免治疗数据概览

此外,在 Ryoko Inaba-Higashiyama, et al 的个案报道中,4 名 PD-L1 TPS ≥ 50%、体能差(PS ≥ 3)晚期 NSCLC 患者,接受 Pembrolizumab 治疗。仅一例患者,其 PD-L1 TPS 100%、PS 4,接受 Pembrolizumab+姑息对症治疗后获得 PR,并在治疗 2 个月后 PS 提升至 2。其余 3 名患者(PD-L1 TPS 分别为 50%、70%、80%)均 PD。

由上可见,PD-L1 高表达、体能差患者,其一线单免治疗获益有限。这部分患者,需临床试验比较一线免疫与其他治疗的疗效。


间质性肺病(ILD)对一线单免疗效的影响

一般认为,伴 ILD 肺癌患者接受化疗治疗,诱发肺炎或 ILD 急性发作的风险高,发生率约为 4.3%-9.5%。

EGFR 突变 NSCLC、伴 ILD 患者,使用 EGFR-TKI 诱发肺炎的风险高,尤其吉非替尼。

ILD 患者使用 PD-1 抑制剂的安全性并无良好的评估。

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表 5:伴 ILD、PD-L1 高表达 aNSCLC 一线单免治疗数据概览


 irAEs(免疫相关不良反应)与单免疗效的关联

既往研究发现,irAEs 与免疫疗效相关。如伴自身免疫性疾病的患者,尽管 irAEs(尤其危重病例)高风险,但免疫治疗反应率却普遍较高。

PD-L1 高表达 aNSCLC,irAEs 是否与单免的疗效同样相关?

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表 6:伴 irAEs、PD-L1 高表达 aNSCLC 单免治疗数据概览


PD-L1 高表达的程度影响一线单免疗效

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表 7:PD-L1 表达高度对 PD-L1 高表达 aNSCLC 单免疗效的影响

由表可见,PD-L1 TPS ≥ 50% 晚期 NSCLC 患者 Pembrolizumab 单免治疗,其疗效受 PD-L1 表达情况影响,TPS 越高,可能意味着治疗反应更佳、生存获益更显著。

上述结论与 Ryoko Inaba-Higashiyama, et al 的个案报道形成呼应。4 名 PD-L1 TPS ≥ 50%、体能差(PS ≥ 3)晚期 NSCLC 患者,接受 Pembrolizumab 治疗。仅一例 PD-L1 TPS 100% 患者接受 Pembrolizumab+姑息对症治疗后获得 PR,并在治疗 2 个月后 PS 提升至 2。其余 3 名患者(PD-L1 TPS 分别为 50%、70%、80%)均 PD。

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编辑: 朱颖

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