10 月 29 日是第 16 个「世界卒中日」，根据世界卫生组织数据显示高血压是最主要的脑卒中发病危险因素，在脑卒中发病及发展中起重要作用，血压增高程度与脑卒中危险增加呈正比。因此控制血压控制血压是降低脑卒中的有效措施之一。《中国心血管健康与疾病报告 2019》数据显示，舒张压每下降 5 mmHg 和收缩压每下降 10 mmHg，脑卒中风险就会降低 30%～40%[1]。
据最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》数据显示，我国 18 岁以上居民的高血压患病率为 27.5%，总人数高达约 3.3 亿，其中原发性高血压占 90%～95%，继发性高血压占 5%-10%。，所有高血压患者一旦诊断，建议在生活方式干预的同时立即启动药物治疗。降压药物尽量选用证据明确、可改善预后的 5 大类降压药物，即 ACEI、ARB、β 受体阻滞剂、CCB（钙离子拮抗剂）和利尿剂 [2]。临床实践发现对于相同的抗高血压药物，不同患者对药物的反应存在个体化差异，而基因多态性是药物反应个体化差异的重要影响因素。前几期文章介绍了前三大类抗高血压药物与基因多态性的关系，今天小编继续和大家分享另外两个基因——CYP3A5、NPPA 与抗高血压药物 CCB、利尿剂的关系。
CYP3A5 与抗高血压药物的关系
在我国，有百分之五十以上的高血压患者使用 CCB，此类药物通过阻滞钙通道来降低血压，具有扩张血管和负性肌力作用，松弛血管平滑肌，减少末梢血管阻力，从而降低血压，因此耐受性较好，无绝对禁忌证，适用范围相对广，老年单纯收缩期高血压等更适用。常见的不良反应包括头痛、面部潮红、踝部水肿、心跳加快、牙龈增生等。
CYP3A5 基因与钙离子拮抗剂疗效有密切的关系，CYP3A5 的基因突变是酶活性产生差异的主要原因，突变会使其酶活性显著下降，底物药物代谢减缓，药物作用及副反应风险明显增加， 其中 CYP3A5*3 降低酶的活性，导致体内血药浓度增加，药物毒性相应增加，并且该等位基因是中国人群中最主要的多态性，发生率为 75%。因此，了解 CYP3A5 基因型是临床指导上述药物个体化治疗的重要参考。检验 CYP3A5 基因型有利于根据患者的基因型寻找更加合适高效低毒性的药物针对疾病进行治疗。直接证据：研究表明 CYP3A5*3/*3 携带者氨氯地平、地尔硫卓的血药浓度低于 CYP3A5*1 携带者 [3]，另有研究表明 CYP3A5 的基因型影响钙离子拮抗剂维拉帕米的治疗效果 [4]。Langaee[5] 等研究证实，CYP3A5 表达者（主要是 CYP3A5*1/*1）较 CYP3A5 不表达者（主要是 CYP3A5*3/*3）而言口服清除率增加 80～100%（P<0.01），说明发生 CYP3A5*3 突变后导致药物的代谢清除率显著降低，血药浓度明显增加，而氨氯地平、地尔硫䓬、非洛地平、乐卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平等几乎所有钙拮抗药的代谢均与 CYP3A5 有关，因此在应用钙离子拮抗剂降压的时候应检测 CYP3A5*3 突变并关注其带来的影响。
NPPA 与抗高血压药物的关系
利尿剂《中国高血压防治指南 (修订版)》中将其作为高血压治疗的初始和维持药，并认为小剂量利尿剂是临床上治疗高血压的首选药。该药虽然是高血压患者常用药物常用的一种药物而且价格便宜，但部分患者服用此药效果不如其他患者。
NPPA 对调节血管紧张度和钠平衡发挥重要作用, 该基因编码 ANP(心钠素) 前体，ANP 起利尿剂作用，它调节细胞外液容量和电解质稳态。NPPA 基因存在基因多态性，不仅对高血压疾病的发生风险相关，还与高血压药物治疗疗效相关会影响利尿剂和 CCB 的药物疗效。提示 NPPA 基因在血压调控中起关键作用，是高血压的独立保护因素。鉴于 ANP 的利尿作用，与服用其他类别抗高血压药物的同行相比，具有「高风险」基因型的个体在服用利尿剂时可能会获得更有利的结果。从机制上讲，具有 NPPA T2238C 的次要 C 等位基因的那些人可能会削弱 ANP 的产生，而利尿剂治疗会降低其影响 [6].
据 Lynch 等人研究发现，NPPA（心房利钠肽前体 A）与利尿剂、氨氯地平的疗效显著相关。NPPA T2238C C 等位基因携带者，使用利尿剂较氨氯地平可获得更好的降压效果，且主要心血管事件（MACE）的发生风险明显降低；而 TT 型患者，服用氨氯地平后 MACE 的发生风险明显降低。
总结
高血压的是脑卒中公认的危险因素，其主要转归是脑卒中，高血压可促进脑动脉粥样硬化的发生和发展。在动脉粥样硬化处，管壁增厚，管腔狭窄或斑块破裂继发血栓形成，以及某些大动脉血栓脱落可造成脑动脉栓塞，这些情况可导致脑供血不足或脑梗死。另外，在高血压长期作用下，脑小动脉持久收缩，会导致血管壁变硬变脆，受到高压血流的长期冲击，管壁扩张变薄，特别是在分叉处易破裂，导致脑出血。目前临床常规使用的降压药普遍存在个体差异，因此，随着个体化精准医疗的时代到来，开展药物相关的基因多态性检测，可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供相关遗传学证据，提高药物使用的安全性和有效性。
本次高血压系列专题的分享到这结束啦，敬请大家期待下一个专题的分享。
参考文献：
[1]. 国家心血管病中心. 中国心血管健康与疾病报告 2019[M]. 北京: 科学出版社. 2020.
[2]. 国家心血管病中心国家基本公共卫生服务项目基层高血压管理办公室, 国家基层高血压管理专家委员会. 国家基层高血压防治管理指南 2020 版 [J]. 中国循环杂志, 36(3):209-220.
[3].Kim KA et al.Effect of CYP3A5*3 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine in healthy Korean subjects.Clin Pharmacol Ther 2006,80:646-656；
[4].Y Jin et al. Cytochrome P450 3A5 Genotype is Associated With Verapamil Response in Healthy Subjects Clin. Pharmacol. Ther.2007. 82:579-585；
[5].Langaee TY, Gong Y, Yarandi HN, Katz DA, Cooper-DeHoff RM, Pepine CJ, Johnson JA. Association of CYP3A5 polymorphisms with hypertension and antihypertensive response to verapamil. Clin Pharmacol Ther. 2007 Mar;81(3):386-91.
[6].Lynch A I , Boerwinkle E , Davis B R , et al. Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension.[J]. JAMA, 2008, 299.
[7].Lynch A I , Claas S A , Arnett D K . A review of the role of atrial natriuretic peptide gene polymorphisms in hypertension and its sequelae[J]. Current Hypertension Reports, 2009, 11(1):35-42.
[8].Lynch A I , Ec Kfeldt J H , Davis B R , et al. Gene panels to help identify subgroups at high and low risk of coronary heart disease among those randomized to antihypertensive treatment: the GenHAT study.[J]. Pharmacogenet Genomics, 2012, 22(5):355-366.
【文章来源：芝友医疗】