多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，因此多发性骨髓瘤可以归到 B 淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前 WHO 将其归为 B 细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。骨髓中浆细胞数目异常增多，且多为形态异常的原始或幼稚浆细胞往往是 MM 的在临床诊断中表现，但是否原始或幼稚浆细胞异常增多就是 MM 呢？通过本期案例你发会，事情没那么简单！
一、病史介绍：
患者，女，70 岁，因乏力、骨折、骨质疏松 1 年余就诊。患者一年前无明显病因下出现胸背疼痛，无明显胸闷、气喘，至当地查血常规示贫血。 2019 年 02 月 MR 检查示多发胸椎骨折，行胸椎 10 椎体成形术，术后至今一直行骨质疏松治疗，但全身疼痛渐行加重，三月前遂出现生活不能自理，为进一步治疗入院。查体体温正常，肝脾淋巴结未触及，无黄疸，2020-03-10 检查结果如下: 白细胞:3.24*10^9/L，红细胞:2.47*10^12/L，Hb:74.2 g/L，血小板:128*10^9/L，网织红细胞计数:38.9*10^9/L。免疫球蛋白五项：免疫球蛋白 IgG:109.3 g/L、免疫球白 IgM: 0.2 g/L、免疫球蛋白 IgA:0.01 g/L、补体 C3:0.36 g/L、补体 C4: 0.04 g/L。
既往病史：患者有反流性食管炎，带状疱症，腰间盘突出病史。
医院初步拟诊： 临床怀疑为高球蛋白血症或多发性骨髓瘤，待排查；并将标本送检进行相关检查。
二、完整的检查结果：
1）骨髓涂片：骨髓增生活跃，可见约 58% 的原始幼稚浆细胞，考虑多发性骨髓瘤。
2）浆细胞肿瘤相关 CD 检测（15CD）（2020.03.11）
结论：流式结果提示送检标本中可见约 40.3% 的单克隆浆细胞，且伴免疫表型异常，其免疫表型为 CD38++，CD138+，CD19-，CD56+，CD117-，CD200-，胞内免疫球蛋白 Kappa 轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞；骨髓浆细胞计数应以活检形态学计数结果为准；另可见一群异常 B 淋巴细胞，胞内免疫球蛋白 Lambda 轻链限制性表达，提示为单克隆淋巴细胞；建议加做 NHL-25CD 以助进一步分型诊断。
3）多发性骨髓瘤 FISH 套餐（2020.03.17）：
CKS1B（阴性）、TP53（阴性）、RB1(13q14) （阳性）、IgH 基因重排（阴性）
4）骨髓活检（2020.3.14）
结论：结合免疫组化，符合浆细胞骨髓瘤（瘤细胞约占 85%），建议完善相关检查。
备注：免疫组化提示 B 淋巴细胞增多，建议追踪复查。
5）血清免疫固定电泳
发现单克隆免疫球蛋白类型为 IgG-K 型；IgM-L 泳道发现异常单克隆条带。
6）一周后，医生同意加做 NHL 相关 15CD（2020.03.19）
结论：流式结果提示可见约 15.5% 的 CD5 阴性 CD10 阴性成熟 B 淋巴细胞；其免疫表型为 CD19+，CD20+，CD5-，CD10-，CD79b+，FMC7+少量，CD23-，CD103-，CD11c-，CD25-，胞内免疫球蛋白 Lambda 轻链限制性表达，提示为单克隆 B 细胞。目前表型信息怀疑淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）可能性大，建议结合骨髓活检/IHC 检查并加做 CXCR4/MYD88 相关基因突变检查以助进一步分型诊断。（CLL-RMH 积分为 1 分）。
7）分子病理检测报告
结果：
1. 本样本检测到 MYD88 L265P 突变，MYD88 L265P 且 CXCR4 野生型 (WT) 可见于 >50% 的 WM 患者 (Hunter ZR 2017)；MYD88 L265P 突变提示对 BTK 抑制剂治疗反应好 (Tier I，NCCN 2017V1)；
2. 本样本检测到 TP53 基因突变，TP53 是重要的抑癌基因，失活性突变常见于各类肿瘤，并不是血液肿瘤的特异性变化，据报道，发生 TP53 基因突变的肿瘤患者可能预后不良 (Tier I)。
8）染色体核型分析 结论：分析 20 个中期分裂相，未见克隆性结构和数目异常。
三、初步诊断：
1、多发性骨髓瘤 IgG-K 型 D-S：III 期 ISS：II 期
2、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WP）
四、临床治疗：
治疗上于 2020 年 3 月 18 日起，行硼替佐米、地塞米松以及环磷酰胺（PCD）方案化疗，辅以护胃、止痛等，化疗过程中患者出现四肢麻木，考虑与硼替佐米有关，予加用甲钻铵、单唾液酸四己糖神经节苷脂营养神经。化疗后患者先后出现肺部感染、帶状疱疹病毒感染，抗炎后好转。2020-05-07 血常规示白细胞 4.63*10^9/L，Hb99 g/L，PLT211*10^9/L，胸部 CT 示较前有吸收，骨髓涂片示骨髓瘤细胞占 18%。
五、分析与总结：
淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症是一种少见的惰性成熟 B 细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例 <2%。在本病例中，患者 MR 检查示多发胸椎骨折，术后一直行骨质疏松治疗，但全身疼痛渐行加重，临床怀疑为高球蛋白血症或多发性骨髓瘤。首先，做骨髓涂片检查，示涂片中可见约 58% 的原始幼稚浆细胞，考虑 MM。其次，加做流式 MM 相关 15CD，检测到约 40.3% 的单克隆浆细胞，并发现一群异常的单克隆 B 细胞（考虑 LPL/WM 可能性），多发性骨髓瘤 FISH 套餐检测发现 RB1（13q14）阳性；骨髓活检符合浆细胞骨髓瘤（瘤细胞约占 85%），且免疫组化提示 B 淋巴细胞增多，此时临床开始使用 PCD 治疗方案进行化疗。免疫固定电泳发现 IgG-K 型、IgM-L 泳道发现异常单克隆条带。再次，加做了 NHL 相关的 15CD，结果表明可见约 15.5% 的 CD5 阴性 CD10 阴性成熟 B 淋巴细胞，CD19+，CD20+，CD5-，CD10-，CD79b+，FMC7+少量，CD23-，CD103-，CD11c-，CD25-（提示 LPL/WM 可能性增大）。最后，加做 CXCR4/MYD88 相关基因突变检查，提示阳性。在血液病诊断及疗效标准（第 4 版）提到 90% 以上 WM 患者存在 MYD88 L265P 突变，预后较阴性患者好。此突变有助于 WM 与其他惰性淋巴瘤及 IgM 型多发性骨髓瘤的鉴别诊断。此突变定量检测也可用于疾病监测。同时 Tp53 突变率为 47.6%，进一步证实了 LPL/WM 的可能性。根据临床体征以及上述诊断结果，排除了其他小 B 细胞淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤的可能性，因浆细胞克隆性为 IgG-K 型，而淋巴细胞克隆性为 IgM-L 型，最终可同时确诊 MM 和 LPL/WM。
在本案例中，骨髓涂片未发现浆细胞样淋巴细胞，免疫固定电泳 IgM-L 为可疑弱阳性；初期，临床并未见淋巴细胞瘤相关体征，这些对诊断带来较大干扰。所以，对于 WM 的病人诊断，必须要除外其他已知类型的淋巴瘤，这需要较为丰富的临床经验。（参照淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识——2016 年版）