一探究竟:AD 急性期的本终始末

2021-05-11 14:54 来源:丁香园 作者:
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部分患者并不重视特异性皮炎(AD)急性发作期的治疗与护理,认为仅仅是普通的皮炎湿疹,急性发作瘙痒难忍时,随意抹点激素药物就会药到病除。这些认知误区往往让大家忽略 AD 的顽固性,从而导致 AD 的复发与进展。本文将从 AD 急性期发作的临床特征入手,详细阐述其发病机制和治疗策略,希望引起对该疾病的足够重视。

(一)AD 急性期临床特征

AD 急性期具有特有的皮损特征(图 1),患者除表现出剧烈瘙痒外,还会出现丘疹、红斑、表皮剥脱、水疱,浆液性渗出、结痂等症状,患者临床负担承重 [1]。值得一提的是,AD 通常在儿童时期发展,患病率为 15%-25%[2] ,并且表现出更为广泛和急性的皮肤损伤,其特征是严重的红斑、水肿、浆液性渗出物和结痂,主要位于两颊、额部和头皮,后逐渐蔓延至四肢伸侧。

急性期如得不到有效控制,会影响患者的情绪和心理状态,导致焦虑、抑郁;严重影响患者睡眠;甚至增加感染的风险 [1]

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图 1 不同程度皮损示意图

(图片来源:Weidinger S et al. Lancet 2016;387:1109–1122.)


(二)AD 急性期的致病机制

AD 发病机制复杂,病程绵长,被认为是一种 T 细胞介导的免疫失调疾病。免疫异常,皮肤屏障功能障碍,皮肤菌群紊乱被认为是发病的重要环节 [3]。AD 急性期与慢性期的发病机制有所不同,急性期以 Th2 细胞诱导的 2 型炎症为主。Th2 细胞激活分泌的 IL4/13 等细胞因子介导的 2 型炎症,成为急性发病的主要致病机制,其他细胞/因子参与相对较少(图 2)。

有研究表明急性期 AD 患者受损皮肤中的 Th2 细胞亚群被激活,释放趋化因子和促炎细胞因子,促进免疫球蛋白 E(IgE)的产生、IL-13、IL-4 和 TNF- α 分泌增加,最终导致皮肤屏障功能障碍,皮肤和全身免疫失调,皮肤微生物群失调。[4]

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图 2 AD 急性期以由 Th2 细胞分泌的 IL4/13 等细胞因子介导的 2 型炎症为主要致病机制

(图片来源:Langan SM, et al. Lancet 2020; 396: 345–60.)


Antunez 等人采集了 12 位急性 AD 患者、14 位慢性 AD 患者与 14 位非 AD 患者的外周血样本进行分析。结果发现,急性期 AD 患者中,分泌 IL-13、IL-4 和 TNF- α 的 T 细胞占比升高(p<0.05),而在慢性期 AD 中,这些细胞因子含量较低,从而证实,相比慢性期 AD,急性期 AD 是以 Th2 型炎症反应为主要发病机制。[5]


(三)传统 AD 治疗策略

鉴于 AD 复杂的发病机制,其治疗主要基于疾病严重程度采取阶梯治疗方案 [6]。2020 年 TFAD/EADV 立场文件推荐,在健康教育,采用润肤剂做好日常皮肤护理,排除诱发因等基础治疗之上,针对不同疾病严重程度的 AD,接受外用药物治疗或者系统性治疗:

·  轻度 (SCORAD<25) 或短暂性湿疹,可外用糖皮质激素(TCS)和钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)对症治疗;

·  中度(SCORAD 25-50)或复发性湿疹,应采用 TCS/TCI 主动维持治疗,或 UV 治疗;

·  重度持续性湿疹(SCORAD>50)患者应考虑住院治疗,采用系统用免疫抑制剂治疗。[6]

然而,用于 AD 急性期治疗的传统方案存在诸多局限性,如毒副作用、患者依从性差等。长期大面积使用 TCS 可能导致皮肤和系统不良反应;TCI 药物刺激性大,大部分急性期患者不耐受;系统用抗组胺药对睡眠质量及学习认知能力有不良影响,且无足够证据支持在短期内对治疗 AD 有明显益处 [7];系统用糖皮质激素则不宜长期大量使用;免疫抑制剂的使用也需要密切监测不良反应。[6]

(四)度普利尤单抗是 AD 急性期的一线治疗新选择

度普利尤单抗作为第一个被 FDA 批准用于治疗成人中重度 AD 的生物药物,其有效性和安全性已被多个大型临床试验证实。配合外用药物及保湿剂可用于长期维持治疗,表现良好。

度普利尤单抗是一种抗 IL-4Rα 全人源单克隆抗体 [8],可以选择性阻断 2 型炎症通路,降低 2 型炎症的病理性反应,从而有效改善 AD 症状 [9] (图 3)。多项研究表明度普利尤单抗可显著降低 AD 患者的 Th2 型细胞因子  [10] 。

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图 3 度普利尤单抗直接靶向 IL-4 和 IL-13 受体

(图片来源:Lázaro-Sastre M. et al. Dupilumab in Atopic Dermatitis. Curr Treat Options Allergy 6, 211–225 (2019). https://doi.org/10.1007/s40521-019-00218-x)


度普利尤单抗可显著改善急性期 AD 诸如红斑,水肿,渗出,剥落等相关症状。大型三期随机临床试验 SOLO1&2 证实 [11],每 2 周一次 300 mg 度普利尤单抗单药治疗,从第 1 周开始大多数症状都有显著改善。到 16 周时,对比安慰剂组,症状改善更显著,60% 以上的患者从中度/重度变为无/轻度(而对照组的患者表现为中度或重度症状)。(图 4)

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图 4 不同严重程度的瘙痒患者的百分比随时间变化对比(治疗组 vs  安慰剂组)

(图片来源:J Dermatolog Treat. 2020 Jun 8;1-12.)


此外,度普利尤单抗相较于其他系统治疗药物,如环孢素 A(CsA),甲氨蝶呤(MTX),其失效风险低,长期应用可有效减少复发。研究表明 [12],约 50% 的患者会因 CsA 和 MTX 治疗相关的不良反应而停止治疗,而度普利尤单抗的药物存活率时间更长;因治疗失败(无效/不良反应)而停止治疗的患者比例更低。


目前,度普利尤单抗已被国外指南纳入中重度 AD 系统性治疗的一线优选方案 [13]。《中国特异性皮炎诊疗指南(2020 版)》也将度普利尤单抗纳入中重度 AD 系统治疗方案 [6]

综上所述,度普利尤单抗直接靶向 IL-4 和 IL-13 受体,专门针对 2 型炎症抑制 Th2 型细胞因子表达,显著改善急性期 AD 相关症状,为 AD 急性期患者提供了一线治疗的新选择。


参考文献:

1. Weidinger S et al. Lancet 2016;387:1109–1122.  

2. Allergy Clin Immunol. 2006, 18(1): 226-32.

3. Langan SM, et al. Lancet 2020; 396: 345–60.

4. Tiago TORRES, et al. Update on Atopic Dermatitis. Acta Med Port 2019 Sep;32(9):606–613

5. Clinical & Experimental Allergy, 2010, 34(4):559-566.

6.  中华皮肤科杂志. 2020, 53(2): 81-88.

7. Am Acad Dermatol. 2018, 79(1): 92-96.

8. Current Treatment Options in Allergy. 2019,6: 211-225.

9. Allergy Clin Immunol. 2020, S0091-6749(20)30807-1.

10. Allergy Clin Immunol. 2019, 143(1):155-172.

11. J Dermatolog Treat. 2020 Jun 8;1-12.

12. Allergy. 2020 Apr 17. doi: 10.1111/all.14324

13. Wollenberg A, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Dec;34(12):2717-2744.


审批编号:MAT-CN-2105161


编辑: 马森

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