在临床上，常常碰到晚期 NSCLC 患者在基因检测之前已经开始化疗，当基因检测结果提示 EGFR 基因检测突变呈阳性的时候，化疗可能已使用 1-2 个周期，很多患者实际上使用化疗治疗效果也不错，症状出现明显减轻。部分临床医师此时会选择在不停止化疗的基础上加用 EGFR 靶向药物。
那么，对于晚期 NSCLC 患者使用化疗联合 EGFR-TKI 是否合适呢？
01 首先看指南推荐
图 1：2020 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（作者提供）
图 2：NCCN 非小细胞肺癌诊疗指南 2020.v6 （作者提供）
综合来看，NCCN 指南并没有认可 EGFR-TKI 联合化疗这种治疗方式，其推荐意见为在化疗过程中发现 EGFR 突变患者可以选择完成计划的化疗任务后开始 EGFR-TKI 靶向治疗或马上停止化疗转向 EGFR-TKI 靶向治疗，但我们国内的 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南谨慎的将靶向联合化疗列为 II 类推荐一线治疗方案。
02 回顾化疗联合靶向成功的相关临床研究
表 1（作者提供）
分析总结上述临床试验发现：
1. 对于 FASTACT-2 这项研究试验设计对照组选用化疗，但化疗显然并不是 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者最佳治疗方案，我们想看的是化疗联合靶向与靶向对比结果，所以其结果我们只能作为参考。
2. JMIT 这项试验结果虽然显示化疗联合靶向有 PFS 获益，但其是否最终能转换成 OS 获益我们还需要打个问号，毕竟败在 OS 的临床研究并不少。
3. 最有意义的实际上是 NEJ009 这项研究，NEJ009 证实了靶向联合化疗相比单独靶向在 PFS 和 OS 均有显著获益。
而综合分析 NEJ009 这项研究结果发现，吉非替尼耐药后 PFS-1+序贯使用铂类基础联合化疗方案 PFS-2 的总 PFS 为 20.7 月，实际上和靶向联合化疗的治疗的 PFS 数值（20.9 月）是差不多的，最终导致联合治疗组 OS 差异大的原因是很多使用吉非替尼耐药的患者迅速死亡，并没有机会接受二线化疗方案。
03 为什么 NEJ009 并没有得到 NCCN 的认可？
1. 我们知道基于 FLAURA 研究，奥希替尼已经成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线首选的治疗方案，但 NEJ009 开展的临床试验较早并没有赶上奥希替尼进入 EGFR 突变阳性 NSCLC 一线首选推荐，所以没有和奥希替尼比较其优劣是其最大的硬伤。
而对于吉非替尼耐药会出现相当比例 EGFR_T790M 突变人群，那么对于 NEJ009 对照组设计吉非替尼耐药所有患者均序贯化疗治疗也存在很大争议的。其次我们也不知道化疗联合吉非替尼是否会影响到患者 EGFR_T790M 突变率和后续的奥希替尼序贯治疗
2. 不是所有临床研究都能印证靶向联合化疗更加有效。在早期开展的四项研究 (INTACT-1 研究、INTACT-2 研究、TALENT 研究和 TRIBUTE 研究)，探讨了标准化疗联合 TKI 的疗效，但结果都不尽人意，患者无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 均无显著改善。
2010 年 ASCO 报道的 CALGB 30406 研究同样显示，化疗联合靶向治疗并未明显改善患者 PFS 和 OS。所以以现有的临床证据将化疗联合靶向纳入一线推荐尚存争议。
04 推荐意见
笔者认为，既然化疗联合靶向有一定循证医学证据支持，CSCO 的指南也进行了 I 线推荐，那么至少这种治疗方式并不是一个错误的联合用药。
但该方法的循证医学证据并不充足，在 CSCO 指南为 II 类证据，该方法也没有得到 NCCN 指南的认可，联合治疗弊端是会增加患者的不良反应发生率和治疗的费用。
综合判断来说现阶段这种治疗并非 EGFR 突变晚期 NSCLC 最优选择，因而笔者并不推荐对所有患者使用。对于大多数患者笔者还是建议使用 NCCN 和 CSCO 共同推荐的 I 类证据的一线治疗方案 EGFR-TKI。
05 笔者的再思考
1. 基础研究实际上并不支持 EGFR-TKI 联合化疗药物使用，因为 EGFR-TKI 可诱导细胞停滞在 G1 期，许多化疗药物作用在其他的细胞周期 (M 期)，如果采用同步联合治疗的模式，靶向药物和化疗可能会相互影响，导致总体疗效并不提高，而毒性反而明显增加。
而在临床研究中也有紫杉醇/卡铂；吉西他滨/顺铂联合靶向治疗失败的临床研究。所以说笔者认为可能并不是所有化疗方案联合靶向都能获益，临床医师在选择靶向联合化疗治疗时应选择 NEJ009 所验证的培美曲塞+卡铂+吉非替尼方案。
2.有体外实验临床报道 EGFR-TKI 促进 EGFR 野生型 NSCLC 对化疗药物耐药，野生 EGFR 细胞经 EGFR-TKI 加压后，化疗药物 IC50 全面上调，增加了 2-10 倍，也就是说 使用靶向药物后肿瘤中非突变的 NSCLC 会对化疗敏感度降低。
但我们看 NEJ009 实验设计对照组药物使用顺序为先用靶向耐药后换用化疗，那么按照上述理论来说是不是先用化疗耐药后再用靶向治疗效果会更好呢？先给予固定周期化疗后序贯靶向的治疗是否可以再挑战一下靶向联合化疗呢？
3. 在 NEJ009 证实化疗联合靶向的效果后，笔者非常期待在 FLAURA 研究中大放异彩的奥希替尼和化疗联合使用会不会也有获益呢？让我们拭目以待。
题图：站酷海洛 Plus