背景简介
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是用于 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要抗肿瘤药物，单独使用 EGFR-TKIs 或与抗血管生成药物、化疗药物联合使用均可显著改善 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的无进展生存期（PFS）。
目前，制定 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的一线治疗方案，需要综合多种因素，如患者特征（年龄、合并症、是否适合接受过铂类化疗）、诊断时是否有脑转移以及 EGFR 突变的类型。所以，对目前常用的治疗方案进行梳理和讨论，并得出适合患者的最佳治疗方案显得很尤为重要。
文献重点
FLAURA 研究证实：奥希替尼可被视为 EGFR 突变阳性 NSCLC 一线治疗的优选药物，也是 NCCN 指南唯一优选推荐方案
对于诊断有脑转移的患者，奥希替尼仍然是一线治疗的优选方案之一
奥希替尼或阿法替尼亦可在 EGFR 罕见突变阳性的 NSCLC 患者中应用
第一代、第二代 EGFR-TKIs 相比含铂双药化疗疗效更好，但获益仅限于 PFS 和安全性，不包括 OS
10 项 III 期临床试验结果显示：第一代、第二代 EGFR-TKIs 中位 PFS 是以铂类为基础化疗药物的 2 倍，吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼的中位 PFS 约为 10-12 个月，遗憾的是，与含铂双药化疗相比，第一代 EGFR-TKIs 并没能显著延长 OS。
2017 年发表了一项针对 6 项 III 期临床试验的 Meta 分析，将第一代 TKI（吉非替尼或厄洛替尼）与含铂双药化疗进行对比，结果显示第一代 EGFR-TKI 组中位 PFS 显著优于含铂双药化疗组（11 个月 vs 5.6 个月，HR = 0.37，95%CI 0.32-0.42），同时分别分析了两个 EGFR-TKI 敏感突变的亚组：ex19del 和 L858R。
在 ex19del 亚组中，PFS 的 HR 为 0.28（95%CI 0.23-0.34），在 L858 亚组中， PFS 的 HR 为 0.49（95%CI 0.40-0.60），也就是说 EGFR-TKIs 与含铂双药化疗相比，ex19del 比 L858R 突变的获益多 42.9%。
然而，EGFR-TKIs 和化疗之间的 OS 并无显著差异（25.8 个月 vs 26.0 个月，HR 1.01，95%CI：0.88-1.17），在 ex19del 亚组（27.4 个月 vs 25.9 个月，HR 0.96，95%CI：0.79-1.16）和 L858R 突变亚组（24.1 个月 vs 25.9 个月，HR 1.06，95%CI：0.86-1.32）中，也没有观察到显著的 OS 获益。
为确认更优的第一代或第二代 EGFR TKIs，多项 III 期试验均以吉非替尼作为标准对照组
2017 年发表了一项关于吉非替尼和厄洛替尼的头对头 III 期临床试验（CTONG 0901），试验纳入 256 名 EGFR 19 外显子缺失突变或 21 外显子 L858R 点突变的晚期 NSCLC 患者。
33.2% 患者既往曾接受过化疗，厄洛替尼组和吉非替尼组患者的中位 PFS 分别为 13.0 和 10.4 个月（HR 0.81，95%CI 0.62-1.05），同时，两组患者中位 OS 也没有显著的统计学差异，厄洛替尼组为 22.9 个月，吉非替尼组为 20.1 个月（HR 0.84，95%CI 0.63-1.13，p = 0.250）。
对于未接受过化疗的患者，厄洛替尼和吉非替尼疗效接近，中位 PFS 13.2 vs 11.1 个月（HR 0.96，95%CI 0.69-1.35），中位 OS 22.4 vs 20.7 个月（HR 0.98，95%CI 0.67-1.42，p = 0.902）。
另外，LUX-Lung 7（一项国际随机 IIb 期试验）比较了阿法替尼、吉非替尼在 319 例患者的疗效。阿法替尼、吉非替尼中位 PFS 分别为 11.0 和 10.9 个月（HR 0.73，95%CI：0.73，0.57-0.95），阿法替尼和吉非替尼的治疗失败中位时间（TTF）分别为 13.7 和 11.5 个月（HR 0.73，95%CI 0.58-0.92），但阿法替尼和吉非替尼的中位 OS 并没有统计学差异（27.9 vs 24.5 个月，HR 0.86，95%CI 0.66-1.12）。然而，对 19 del 和 L858R 亚组的森林图分析未发现阿法替尼、吉非替尼在 OS 和 PFS 方面有任何差异。
在另一项 III 期临床试验（ARCHER 1050）中，另一个第二代 EGFR-TKI 达可替尼与吉非替尼进行对比的。达可替尼、吉非替尼中位 PFS 分别为 14.7 个月和 9.2 个月（HR 0.59, 95%CI 0.47-0.74），中位 OS 分别为 34.1 个月和 26.8 个月（HR 0.760，95%CI 0.582-0.993）。
虽然在数据上，我们「似乎」看到了达可替尼的「优效性」，但实际上，FDA 并不认可达可替尼的 OS 有显著的统计学获益（如上图），主要原因是 ARCHER 1050 研究使用了序贯多重检验策略，其检验次序为 PFS→ORR→OS，只有当 OS 的前次序 PFS 和 ORR 均有显著的统计学差异时，才能进行正式的 OS 分析，遗憾的是，ARCHER 1050 研究的 ORR 没有显著的统计学差异（ORR = 75% vs 72%，P = 0.42），所以其最终的 OS 分析不能认为是正式的 OS 分析，也就不能下「OS 有显著的统计学差异」这个结论了。
奥希替尼：靶向阻断 EGFR 敏感、T790M 耐药突变的第三代多靶点 EGFR-TKI，成功将 PFS 优势转化为 OS
FLAURA 研究（一项国际 III 期研究）显示，奥希替尼组中位 PFS 为 18.9 个月，使用吉非替尼或厄洛替尼标准组的中位 PFS 为 10.2 个月（HR 0.46，95%CI 0.37-0.57），并且奥希替尼一线 8 个月的 PFS 获益最终成功的转化成 OS 获益，最终奥希替尼的 OS 达到了 38.6 个月，而第一代 EGFR-TKI 的 OS 仅为 31.8 个月（HR 0.799，95%CI 0.641-0.997），奥希替尼成为史上第一个，也是唯一一个有显著 OS 获益的 EGFR-TKI。
奥希替尼在伴脑转移 NSCLC 患者中仍是优选
FLAURA 研究显示，奥希替尼组和第一代 EGFR-TKI 组中，伴脑转移 NSCLC 患者的中位 PFS 分别为 15.2 和 9.6 个月（HR 0.47，95%CI 0.30-0.74）。至数据发表时，奥希替尼未达到中位中枢神经系统（CNS）PFS，而第一代 TKI 中位 CNS PFS 为 13.9 个月（HR 0.48，95%CI 0.26-0.86）。奥希替尼极大地降低了患者 CNS 的进展风险，奥希替尼组 CNS 进展的风险为 6%，第一代 TKI 组为 15%。
专家观点
奥希替尼显然是 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的优选药物，对于脑转移的患者也是优选药物，同时奥希替尼或阿法替尼也可以在 EGFR 罕见突变中应用。
虽然目前已经清楚地认识 EGFR-TKIs 与抗血管生成药物或化疗药联合应用的疗效，但同时也带来了新的挑战。
EGFR 突变的 NSCLC 是异质性肿瘤，它们对 EGFR-TKIs 的敏感性也有所不同，这证实了研发新型 EGFR-TKIs（第 4 代）或针对罕见 EGFR 突变（如外显子 20 插入）药物的必要性。
解读专家
杨农 教授
湖南省肿瘤医院
主任医师、肿瘤内科教研室主任、肺胃肠肿瘤内科主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员
CTONG 主要研究者
中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会委员
中国临床肿瘤学会药物研发专委会委员
中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专委会常委
湖南「225」工程医学学科带头人
中南大学、南华大学研究生导师
中国胸部肿瘤研究协作组主要研究者
中国抗癌协会青委会常委
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员
解读文献：
Pauline Hulo et, al,. Expert Rev Anticancer Ther. 2020 May;20(5):365-372