靶向治疗改变了具有基因改变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局。CSCO 指南推荐 NSCLC 检测靶点包括：EGFR，ALK，ROS1，BRAF，KRAS，NTRK，MET，RET，HER2。现将除 KRAS 外的常用靶向药用法做一总结。
EGFR 突变
最常见的是 19 外显子缺失和 L858R 突变，占 EGFR 突变的 90%。一线包括吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼，达克替尼，奥希替尼。后续出现 T790M 突变可使用奥希替尼，阿美替尼。
✦ 吉非替尼
适应证：EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC。上市，医保。
临床研究：IPASS 研究，吉非替尼对比化疗，ORR 71.2% vs 47.3%，PFS 9.5 月 vs 6.3 月。
用法：250 mg qd，空腹或与食物同服。可溶于水中饮下。
剂量调整：发生 3 级以上不良反应可短暂停药（不超过 14 d），之后恢复 250 mg qd。肝转移引起的中重度肝损害无需调整剂量。
不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（发生率约 2%～3%），肝脏毒性和眼部症状。
联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。
✦ 厄洛替尼
适应证：同上。上市，医保。
临床研究：EURTAC 研究，厄洛替尼对比化疗，ORR 58% vs 15%，PFS 9.7 月 vs 5.2 月。
用法：150 mg qd 口服，空腹（至少饭前 1 h 或饭后 2 h）。
剂量调整：以 50 mg 减量。慎用于肝损伤患者（胆红素＞3×ULN），轻中度肾损伤无需调整剂量。
不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（发生率约 1%～2%），肝脏毒性和眼部症状。
联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药和吸烟可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。
✦ 埃克替尼
适应证：同上。上市，医保。
临床研究：ICOGEN 研究，埃克替尼对比吉非替尼，PFS 4.6 月 vs 3.4 月，ORR 27.6% vs 27.2%。
用法：125 mg tid，空腹或随餐。
剂量调整：AE 不耐受时，可暂停 1～2 周之后恢复 125 mg tid。
不良事件：皮疹，腹泻。特别注意间质性肺炎。
联合用药：通过 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢。与 CYP3A4 诱导剂及底物同用时注意可能的相互影响。
✦ 阿法替尼
适应证：同上，含铂化疗进展的晚期鳞状 NSCLC。上市，医保。
临床研究：LUX-Lung 系列，LL3 中，阿法替尼对比化疗，ORR 61% vs 22%，PFS 11.1 月 vs 6.9 月
用法：40 mg qd，30 mg qd（严重肾功不全或体弱）。不应与食物同服，进食后 2 h 以上或进食前 1 h。
剂量调整：以 10 mg 减量，20 mg qd 不耐受则永久停药。
不良事件：腹泻，皮肤，特别注意间质性肺炎（约 1.5%）。
联合用药：不通过 CYP 酶系代谢。与 P-gp 抑制剂和诱导剂具有相互影响（与 P-gp 抑制剂合用需减量 10 mg，诱导剂合用需加量 10 mg）。含有乳糖，乳糖不耐受者不应使用。
✦ 达克替尼
适应证：同上。上市。
临床研究：ARCHER 1050，达克替尼对比吉非替尼，PFS 14.7 月 vs 9.2 月。
用法：45 mg qd，可随餐或不随餐，30 mg qd。
剂量调整：以 15 mg 减量，15 mg qd 不耐受则永久停药。
不良事件：腹泻，皮疹，甲沟炎，口腔黏膜炎，皮肤干燥。注意间质性肺炎（1.3%）。轻中度肝损伤无需减量。
联合用药：避免与质子泵抑制剂（PPI）同服。需要服用 H2 受体拮抗剂时，应提前 6 h 或滞后 10 h 服药。避免同时服用 CYP2D6 底物。
✦ 奥希替尼
适应证：具有敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗；经 EGFR TKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期 NSCLC。上市，二线为医保。
临床研究：AURA3，奥希替尼对比化疗，PFS 10.1 月 vs 4.4 月。FLAURA 研究，奥希替尼对比一代 TKI，PFS 18.9 月 vs 10.2 月，OS 38.6 月 vs 31.8 月。
用法：80 mg qd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。可溶于水饮下。EGFR 突变脑转移或脑膜转移患者优先推荐奥希替尼。
剂量调整：可暂停用药或减量至 40 mg qd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。
不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（3.3%）和 Q-T 间期延长。
联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。
✦ 阿美替尼
适应证：经 EGFR TKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期 NSCLC。上市，非医保。
临床研究：APOLLO 研究，ORR 68.9%，PFS 12.3 月。
用法：110 mg qd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。
剂量调整：可暂停用药或减量至 55 mg qd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。
不良事件：皮肤反应，口腔炎，腹泻，贫血。常规剂量无间质性肺炎发生报道。特别注意心律失常。
联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。可能和 P-gp 底物具有一定相互影响。
ALK 重排
ALK 重排占 NSCLC 的 5%，已有 5 款 TKI 获批，一线可以使用阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼，克唑替尼，后续可用阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼，劳拉替尼。
✦ 克唑替尼
适应证：ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗，ROS1 阳性晚期 NSCLC。上市，医保。
临床研究：PROFILE1014 研究，克唑替尼对比化疗，PFS 10.9 月 vs 7.0 月。
用法：250 mg bid，随餐或不随餐。不可与葡萄汁柚子汁一起服用。整粒吞服，不可嚼碎、溶解服用，不可打开胶囊。
剂量调整：第一次减量 200 mg bid，第二次减量，250 mg qd，仍不耐受，永久停药。肝损害慎用。轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr＜30 ml/min）剂量为 250 mg qd。
不良事件：肝功能异常，视觉异常。特别注意间质性肺炎（2.5%）和 Q-T 间期延长。
联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。
✦ 塞瑞替尼
适应证：接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市，医保。
临床试验：ASCEND-4 研究，塞瑞替尼 750 mg 对比化疗，PFS 16.6 月 vs 8.1 月；ASCEND-8，塞瑞替尼 450 mg 对比 750 mg，PFS NR vs 15.4 月。
用法：450 mg qd，随餐口服。
剂量调整：按 150 mg 递减剂量。150 mg qd 无法耐受，永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量。
不良事件：胃肠道反应，肝毒性，间质性肺炎（4%），心律失常，高血糖。
联合用药：避免 CYP3A4 强抑制剂，必须使用时塞瑞替尼减量 1/3。
✦ 阿来替尼
适应证：接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市。医保。
临床研究：ALEX 研究，阿来替尼对比克唑替尼，PFS 34.8 月 vs 10.9 月。
用法：600 mg bid，随餐口服。直接吞服，不可压碎、溶解或打开胶囊。
剂量调整：以 150 mg 减量，首次，450 mg bid，第二次减量，300 mg bid，不能耐受，永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量，重度肝损害 450 mg bid。肾损害无需调整剂量。
不良事件：肝损伤，乏力，水肿，肌痛。注意间质性肺病（0.4%）和心动过缓。
联合用药：无特殊。
✦ 布加替尼
适应证：克唑替尼进展后 ALK 阳性晚期 NSCLC，ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗（FDA）。中国未上市。
临床研究：ALTA 研究中，布加替尼 PFS 12.9 月。ALTA-1L 研究，布加替尼对比克唑替尼 PFS 24.0 月 vs 11.0 月。
用法：90 mg qd 一周，之后 180 mg qd，空腹或随餐。整片吞服，不可压碎或咀嚼。
剂量调整：发生 3 级以上不良反应暂时中断治疗，中断 2 周以上重新开始领先剂量。无法耐受调整为 60 mg qd，无法耐受永久停药。
不良事件：间质性肺炎（9.1%），特别是服药一周内，高血压，心动过缓，视觉障碍，肌酸磷酸激酶升高，胰腺酶升高，高血糖。
联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。避免葡萄柚。
✦ 劳拉替尼
适应证：至少一种 ALK 抑制剂治疗进展后的 ALK 阳性晚期 NSCLC（FDA，日本，欧盟）。中国内地未上市。
临床研究：B7461001 研究，ORR 48%。
用法：100 mg qd，饭前饭后均可。整片吞服，不可咀嚼或压碎。
剂量调整：按 25 mg 递减，如果 50 mg qd 无法耐受，则永久停药。轻度肝损害无需调整剂量。轻中度肾损害无需调整剂量。
不良事件：水肿，周围神经病，认知影响，呼吸困难，体重增加，情绪改变，腹泻，高脂血症。注意间质性肺炎（1.5%）和房室传导阻滞。
联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。
ROS1 重排
全球获批药物包括克唑替尼和恩曲替尼。塞瑞替尼，布加替尼，劳拉替尼，卡博替尼也有效。
✦ 克唑替尼
临床研究：PROFILE 1001，PFS 19.3 月，ORR 71.7%。
用法等同前所述。
✦ 恩曲替尼
适应证：之前治疗进展的 ROS1 融合阳性晚期 NSCLC（FDA）。中国未上市。
临床研究：II 期 STARTRK-2，I 期 STARTRK-1 和 I 期 ALKA-372-001，ORR 78%，DOR ≥ 12 个月 55%。
用法：600 mg qd，随餐或空腹，整粒胶囊吞服，不能打开，压碎，咀嚼或溶解。儿童 300 mg/m2 qd。
剂量调整：按 200 mg 递减，减至 200 mg qd 无法耐受则永久停药。中度 CYP3A 抑制剂，200 mg qd；重度 CYP3A 抑制剂：100 mg qd。
不良事件：味觉障碍，乏力，头晕，水肿，腹泻，肌酐升高，周围神经病。注意间质性肺病（1.6%）和心脏毒性（充血性心力衰竭和 QT 间期延长，4.8%）。
联合用药：避免与 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂及底物合用，PPI 会降低其血药浓度。
BRAF V600E 突变
达拉非尼与曲美替尼合用。
✦ 达拉非尼
适应证：晚期 BRAF V600E 突变黑色素瘤，甲状腺癌和 NSCLC（中国仅批准黑色素瘤适应证）。
临床研究：II 期研究，达拉非尼+曲美替尼的 ORR 63%，中位 PFS 9 个月。
用法：150 mg bid，进食前至少 1 h 或饭后 2 h 服用，不要打开、压碎或破坏胶囊。
剂量调整：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。
不良事件：角化过度，头痛，发热，关节炎，脱发，手足皮肤综合征
联合用药：避免与 CYP3A4 或 CYP2C8 的强抑制剂或强诱导剂合用，增加胃 pH 药物可能减低其浓度。
✦ 曲美替尼
用法：2 mg qd
剂量调整：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。
不良事件：单药 AEs 包括皮疹，腹泻，水肿，肝酶升高，贫血等。联合使用 AEs 包括发热，疲劳，胃肠奥反应，水肿，皮疹，咳嗽等。注意皮肤癌和间质性肺病。
MET 14 外显子跳跃突变
有效药物包括克唑替尼（中国上市，但无适应证），卡马替尼（FDA），tepotinib（日本）
✦ 卡马替尼（capmatinib，INC280）
适应证：MET 外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC（FDA），中国未上市。
临床研究：GEOMETRY mono-1 中初治患者 ORR 67.9%，DCR 96.4%，PFS 9.69 月；经治患者 ORR 40.6%，DCR 78.3%，PFS 5.42 月。
用法：400 mg bid
不良事件：水肿，恶心，肌酐升高，呕吐，疲劳，腹泻。
RET 重排
Selpercatinib 已被 FDA 批准。卡博替尼，凡德他尼， BLU-667 也有效。
✦ Selpercatinib（LOXO-292）
适应证：晚期 RET 融合 NSCLC，RET 突变甲状腺髓样癌（FDA）。中国未上市。
临床研究：LIBRETTO-001 研究，经治患者 ORR 64%，DOR 17.5 个月；初治患者 ORR 85%，DOR NE。
用法：体重＜50 kg，120 mg bid；体重 ≥ 50 kg，160 mg bid，空腹或随餐口服。胶囊整个吞服，不可碾碎或咀嚼。
剂量调整：按 40 mg 递减，3 次减量不耐受则永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量，重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。
不良事件：肝酶升高，高血压，白细胞减少，腹泻，肌酐升高，高血压，乏力，水肿。注意肺炎和肝毒性。
联合用药：避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂及底物同服，避免与 CYP2C8 底物同服，避免服用抑酸药。
✦ 卡博替尼
适应证：晚期甲状腺髓样癌，肾细胞癌二线治疗，肝细胞癌二线治疗。中国未上市。
临床研究：II 期研究中治疗 RET 重排 NSCLC 患者 ORR 28%，DCR 接近 100%。
用法：140 mg qd（甲状腺癌）；60 mg qd（肾癌，肝癌，肺癌），避免与食物同食（饭前 2 h，服药后 1 h 不要进食），整粒吞服。
剂量调整：140 mg qd→100 mg qd→60 mg qd→40 mg qd，不能耐受则永久停药。轻中度肝损伤患者减低剂量，重度肝损伤患者禁用，轻中度肾功能损害无需调整剂量。
不良事件：腹泻，口腔炎，手足皮肤反应，高血压，胃肠道反应，肝酶升高，出血，血栓，穿孔或瘘，伤口并发症，蛋白尿等。
联合用药：避免与细胞色素 P450 酶同服（葡萄柚等），避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂同服。
✦ 凡德他尼
适应证：晚期甲状腺髓样癌。
临床研究：LURET 研究，ORR 47%，DCR 90%，PFS 4.7 个月。
用法：300 mg qd，随餐或不随餐，不可压碎，可溶于水中服下。
剂量调整：中重度肾功能不全 200 mg qd。中重度肝功能损害者不建议使用。
不良事件：腹泻，皮疹，恶心，高血压，QT 间期延长，蛋白尿。注意间质性肺病和 QT 间期延长。
联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂合用，避免服用可能延长 QT 间期的药物，PPI 降低其血药浓度。
NTRK 融合
具有 NTRK 融合的 NSCLC，靶向治疗有效率很高。目前已有两个靶向药获益，包括拉罗替尼和恩曲替尼，尚未在中国上市。
✦ 恩曲替尼
适应证：治疗进展后的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤（FDA）。
临床研究：STARTRK 研究，之前治疗进展的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤患者，ORR 57%，45% DOR ≥ 12 个月。
用法同前所述。
✦ 拉罗替尼（LOXO-101）
适应证：治疗进展后的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤（FDA）。中国未上市。
临床研究：NAVIGATE 等 I/II 期研究汇总 ORR 75%。
用法：体表面积 ≥ 1.0 m2，100 mg bid，体表面积＜1.0 m2,100 mg/m2 bid，随餐或不随餐。整粒吞下，不可咀嚼或压碎。
剂量调整：按 25 mg bid 递减，3 次减量不可耐受永久停药。轻度肝损伤无需减量，中重度肝损伤患者起始量减量 50%，肾损害无需减量。
不良事件：疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，肝酶升高，咳嗽。
联合用药：避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂合用。
HER2 突变
✦ 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）
适应证：HER2 阳性转移性乳腺癌二线治疗。已上市，无肺癌适应证。
临床试验：II 期篮子研究，ORR 44%，PFS 5 月。
用法：3.6 mg/kg iv q3w
剂量调整：第一次减量为 3 mg/kg，第 2 次减量为 2.4 mg/kg，不能耐受永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量，轻中度肾损害无需调整剂量。
不良事件：乏力，恶心，肌痛，血小板减少，头痛，转氨酶升高。注意肺毒性和肝毒性。
联合用药：避免与 CYP3A4 强抑制剂合用。
抗血管生成药物
✦ 贝伐珠单抗
适应证：联合化疗用于晚期非鳞 NSCLC 一线治疗。联合厄洛替尼一线用于 EGFR 敏感突变晚期非鳞 NSCLC（欧盟获批）。
临床试验：ECOG 4599，OS 12.3 月 vs 10.3 月，PFS 6.4 月 vs 4.8 月，ORR 29.0% vs 12.9%。
用法：15 mg/kg q3w（7.5 mg/kg q3w）
剂量调整：不推荐降低剂量，发生穿孔，重度出血等停药。
不良事件：高血压，骨髓抑制，周围神经病，胃肠道反应，乏力，血栓栓塞，出血，
✦ 安罗替尼
适应症：至少接受过 2 种系统化疗后进展的晚期 NSCLC。具有 EGFR/ALK 基因突变的应接受过相应靶向药物治疗。至少接受过 2 种系统化疗后进展的 SCLC。
临床研究：ALTER0303，OS 9.46 月 vs 6.37 月，PFS 5.37 月 vs 1.40 月。
用法：12 mg qd 用 2 周停 1 周 q21d
剂量调整：按 2 mg 递减，8 mg qd 不能耐受永久停药。轻中度肝损害慎用，重度肝肾损害禁用。
不良事件：高血压，乏力，手足皮肤综合征，胃肠道反应，肝损害，甲状腺功能异常，蛋白尿。注意间质性肺病（1.35%），大出血和血栓栓塞事件。
联合用药：避免与 CYP1A2 和 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂合用。
✦ 重组人血管内皮抑制素
适应证：联合 NP 方案一线治疗晚期 NSCLC
临床研究：III 期研究 PFS 6.25 月 vs 3.59 月，OS 14.87 月 vs 9.90 月。
用法：7.5 mg/m2 d1-14 q3w
不良事件：心律失常，心功能下降，出血，过敏。肾功能不全慎用。
附：
CYP3A4 强抑制剂：伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑，阿扎那韦，利托那韦，克拉霉素，葡萄柚等。
CYP3A4 诱导剂：利福平，利福喷丁，苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等。
CYP3A4 底物：苯二氮卓类，钙离子通道阻断剂，那格列奈，麦角碱衍生物，激素避孕药等。
P-gp 抑制剂：利托那韦，奈非那韦，环孢素 A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，胺碘酮等。
P-gp 诱导剂：利福平，苯妥英，苯巴比妥，贯叶连翘等。
CYP2D6 底物：心律失常药物，抗抑郁药，安定类药物等。
CYP2C8 底物：瑞格列奈等。
题图：站酷海洛 Plus