收藏!24 种肺癌靶向药,用法帮你总结好了

2020-06-12 17:41 来源:丁香园 作者:
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靶向治疗改变了具有基因改变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗格局。CSCO 指南推荐 NSCLC 检测靶点包括:EGFR,ALK,ROS1,BRAF,KRAS,NTRK,MET,RET,HER2。现将除 KRAS 外的常用靶向药用法做一总结。

EGFR 突变

最常见的是 19 外显子缺失和 L858R 突变,占 EGFR 突变的 90%。一线包括吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,阿法替尼,达克替尼,奥希替尼。后续出现 T790M 突变可使用奥希替尼,阿美替尼。

✦ 吉非替尼

适应证:EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC。上市,医保。

临床研究:IPASS 研究,吉非替尼对比化疗,ORR 71.2% vs 47.3%,PFS 9.5 月 vs 6.3 月。

用法:250 mg qd,空腹或与食物同服。可溶于水中饮下。

剂量调整:发生 3 级以上不良反应可短暂停药(不超过 14 d),之后恢复 250 mg qd。肝转移引起的中重度肝损害无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应,腹泻。特别注意间质性肺炎(发生率约 2%~3%),肝脏毒性和眼部症状。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。


✦ 厄洛替尼

适应证:同上。上市,医保。

临床研究:EURTAC 研究,厄洛替尼对比化疗,ORR 58% vs 15%,PFS 9.7 月 vs 5.2 月。

用法:150 mg qd 口服,空腹(至少饭前 1 h 或饭后 2 h)。

剂量调整:以 50 mg 减量。慎用于肝损伤患者(胆红素>3×ULN),轻中度肾损伤无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应,腹泻。特别注意间质性肺炎(发生率约 1%~2%),肝脏毒性和眼部症状。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药和吸烟可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。


✦ 埃克替尼

适应证:同上。上市,医保。

临床研究:ICOGEN 研究,埃克替尼对比吉非替尼,PFS 4.6 月 vs 3.4 月,ORR 27.6% vs 27.2%。

用法:125 mg tid,空腹或随餐。

剂量调整:AE 不耐受时,可暂停 1~2 周之后恢复 125 mg tid。

不良事件:皮疹,腹泻。特别注意间质性肺炎。

联合用药:通过 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢。与 CYP3A4 诱导剂及底物同用时注意可能的相互影响。


✦ 阿法替尼

适应证:同上,含铂化疗进展的晚期鳞状 NSCLC。上市,医保。

临床研究:LUX-Lung 系列,LL3 中,阿法替尼对比化疗,ORR 61% vs 22%,PFS 11.1 月 vs 6.9 月

用法:40 mg qd,30 mg qd(严重肾功不全或体弱)。不应与食物同服,进食后 2 h 以上或进食前 1 h。

剂量调整:以 10 mg 减量,20 mg qd 不耐受则永久停药。

不良事件:腹泻,皮肤,特别注意间质性肺炎(约 1.5%)。

联合用药:不通过 CYP 酶系代谢。与 P-gp 抑制剂和诱导剂具有相互影响(与 P-gp 抑制剂合用需减量 10 mg,诱导剂合用需加量 10 mg)。含有乳糖,乳糖不耐受者不应使用。


✦ 达克替尼

适应证:同上。上市。

临床研究:ARCHER 1050,达克替尼对比吉非替尼,PFS 14.7 月 vs 9.2 月。

用法:45 mg qd,可随餐或不随餐,30 mg qd。

剂量调整:以 15 mg 减量,15 mg qd 不耐受则永久停药。

不良事件:腹泻,皮疹,甲沟炎,口腔黏膜炎,皮肤干燥。注意间质性肺炎(1.3%)。轻中度肝损伤无需减量。

联合用药:避免与质子泵抑制剂(PPI)同服。需要服用 H2 受体拮抗剂时,应提前 6 h 或滞后 10 h 服药。避免同时服用 CYP2D6 底物。


✦ 奥希替尼

适应证:具有敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗;经 EGFR TKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期 NSCLC。上市,二线为医保。

临床研究:AURA3,奥希替尼对比化疗,PFS 10.1 月 vs 4.4 月。FLAURA 研究,奥希替尼对比一代 TKI,PFS 18.9 月 vs 10.2 月,OS 38.6 月 vs 31.8 月。

用法:80 mg qd。空腹或随餐。整片吞服,不可掰断或咀嚼。可溶于水饮下。EGFR 突变脑转移或脑膜转移患者优先推荐奥希替尼。

剂量调整:可暂停用药或减量至 40 mg qd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应,腹泻。特别注意间质性肺炎(3.3%)和 Q-T 间期延长。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。


✦ 阿美替尼

适应证:经 EGFR TKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期 NSCLC。上市,非医保。

临床研究:APOLLO 研究,ORR 68.9%,PFS 12.3 月。

用法:110 mg qd。空腹或随餐。整片吞服,不可掰断或咀嚼。

剂量调整:可暂停用药或减量至 55 mg qd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应,口腔炎,腹泻,贫血。常规剂量无间质性肺炎发生报道。特别注意心律失常。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。可能和 P-gp 底物具有一定相互影响。


ALK 重排

ALK 重排占 NSCLC 的 5%,已有 5 款 TKI 获批,一线可以使用阿来替尼,布加替尼,塞瑞替尼,克唑替尼,后续可用阿来替尼,布加替尼,塞瑞替尼,劳拉替尼。

✦ 克唑替尼

适应证:ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗,ROS1 阳性晚期 NSCLC。上市,医保。

临床研究:PROFILE1014 研究,克唑替尼对比化疗,PFS 10.9 月 vs 7.0 月。

用法:250 mg bid,随餐或不随餐。不可与葡萄汁柚子汁一起服用。整粒吞服,不可嚼碎、溶解服用,不可打开胶囊。

剂量调整:第一次减量 200 mg bid,第二次减量,250 mg qd,仍不耐受,永久停药。肝损害慎用。轻中度肾损害无需调整剂量,严重肾损害(Ccr<30 ml/min)剂量为 250 mg qd。

不良事件:肝功能异常,视觉异常。特别注意间质性肺炎(2.5%)和 Q-T 间期延长。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。


✦ 塞瑞替尼

适应证:接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市,医保。

临床试验:ASCEND-4 研究,塞瑞替尼 750 mg 对比化疗,PFS 16.6 月 vs 8.1 月;ASCEND-8,塞瑞替尼 450 mg 对比 750 mg,PFS NR vs 15.4 月。

用法:450 mg qd,随餐口服。

剂量调整:按 150 mg 递减剂量。150 mg qd 无法耐受,永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量。

不良事件:胃肠道反应,肝毒性,间质性肺炎(4%),心律失常,高血糖。

联合用药:避免 CYP3A4 强抑制剂,必须使用时塞瑞替尼减量 1/3。


✦ 阿来替尼

适应证:接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市。医保。

临床研究:ALEX 研究,阿来替尼对比克唑替尼,PFS 34.8 月 vs 10.9 月。

用法:600 mg bid,随餐口服。直接吞服,不可压碎、溶解或打开胶囊。

剂量调整:以 150 mg 减量,首次,450 mg bid,第二次减量,300 mg bid,不能耐受,永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量,重度肝损害 450 mg bid。肾损害无需调整剂量。

不良事件:肝损伤,乏力,水肿,肌痛。注意间质性肺病(0.4%)和心动过缓。

联合用药:无特殊。


✦ 布加替尼

适应证:克唑替尼进展后 ALK 阳性晚期 NSCLC,ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗(FDA)。中国未上市。

临床研究:ALTA 研究中,布加替尼 PFS 12.9 月。ALTA-1L 研究,布加替尼对比克唑替尼 PFS 24.0 月 vs 11.0 月。

用法:90 mg qd 一周,之后 180 mg qd,空腹或随餐。整片吞服,不可压碎或咀嚼。

剂量调整:发生 3 级以上不良反应暂时中断治疗,中断 2 周以上重新开始领先剂量。无法耐受调整为 60 mg qd,无法耐受永久停药。

不良事件:间质性肺炎(9.1%),特别是服药一周内,高血压,心动过缓,视觉障碍,肌酸磷酸激酶升高,胰腺酶升高,高血糖。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。避免葡萄柚。


✦ 劳拉替尼

适应证:至少一种 ALK 抑制剂治疗进展后的 ALK 阳性晚期 NSCLC(FDA,日本,欧盟)。中国内地未上市。

临床研究:B7461001 研究,ORR 48%。

用法:100 mg qd,饭前饭后均可。整片吞服,不可咀嚼或压碎。

剂量调整:按 25 mg 递减,如果 50 mg qd 无法耐受,则永久停药。轻度肝损害无需调整剂量。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:水肿,周围神经病,认知影响,呼吸困难,体重增加,情绪改变,腹泻,高脂血症。注意间质性肺炎(1.5%)和房室传导阻滞。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。


ROS1 重排

全球获批药物包括克唑替尼和恩曲替尼。塞瑞替尼,布加替尼,劳拉替尼,卡博替尼也有效。

✦ 克唑替尼

临床研究:PROFILE 1001,PFS 19.3 月,ORR 71.7%。

用法等同前所述。


✦ 恩曲替尼

适应证:之前治疗进展的 ROS1 融合阳性晚期 NSCLC(FDA)。中国未上市。

临床研究:II 期 STARTRK-2,I 期 STARTRK-1 和 I 期 ALKA-372-001,ORR 78%,DOR ≥ 12 个月 55%。

用法:600 mg qd,随餐或空腹,整粒胶囊吞服,不能打开,压碎,咀嚼或溶解。儿童 300 mg/m2 qd。

剂量调整:按 200 mg 递减,减至 200 mg qd 无法耐受则永久停药。中度 CYP3A 抑制剂,200 mg qd;重度 CYP3A 抑制剂:100 mg qd。

不良事件:味觉障碍,乏力,头晕,水肿,腹泻,肌酐升高,周围神经病。注意间质性肺病(1.6%)和心脏毒性(充血性心力衰竭和 QT 间期延长,4.8%)。

联合用药:避免与 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂及底物合用,PPI 会降低其血药浓度。


BRAF V600E 突变

达拉非尼与曲美替尼合用。

✦ 达拉非尼

适应证:晚期 BRAF V600E 突变黑色素瘤,甲状腺癌和 NSCLC(中国仅批准黑色素瘤适应证)。

临床研究:II 期研究,达拉非尼+曲美替尼的 ORR 63%,中位 PFS 9 个月。

用法:150 mg bid,进食前至少 1 h 或饭后 2 h 服用,不要打开、压碎或破坏胶囊。

剂量调整:轻度肝损伤无需调整剂量,中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:角化过度,头痛,发热,关节炎,脱发,手足皮肤综合征

联合用药:避免与 CYP3A4 或 CYP2C8 的强抑制剂或强诱导剂合用,增加胃 pH 药物可能减低其浓度。


✦ 曲美替尼

用法:2 mg qd

剂量调整:轻度肝损伤无需调整剂量,中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:单药 AEs 包括皮疹,腹泻,水肿,肝酶升高,贫血等。联合使用 AEs 包括发热,疲劳,胃肠奥反应,水肿,皮疹,咳嗽等。注意皮肤癌和间质性肺病。


MET 14 外显子跳跃突变

有效药物包括克唑替尼(中国上市,但无适应证),卡马替尼(FDA),tepotinib(日本)

✦ 卡马替尼(capmatinib,INC280)

适应证:MET 外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC(FDA),中国未上市。

临床研究:GEOMETRY mono-1 中初治患者 ORR 67.9%,DCR 96.4%,PFS 9.69 月;经治患者 ORR 40.6%,DCR 78.3%,PFS 5.42 月。

用法:400 mg bid

不良事件:水肿,恶心,肌酐升高,呕吐,疲劳,腹泻。


RET 重排

Selpercatinib 已被 FDA 批准。卡博替尼,凡德他尼, BLU-667 也有效。

✦ Selpercatinib(LOXO-292)

适应证:晚期 RET 融合 NSCLC,RET 突变甲状腺髓样癌(FDA)。中国未上市。

临床研究:LIBRETTO-001 研究,经治患者 ORR 64%,DOR 17.5 个月;初治患者 ORR 85%,DOR NE。

用法:体重<50 kg,120 mg bid;体重 ≥ 50 kg,160 mg bid,空腹或随餐口服。胶囊整个吞服,不可碾碎或咀嚼。

剂量调整:按 40 mg 递减,3 次减量不耐受则永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量,重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:肝酶升高,高血压,白细胞减少,腹泻,肌酐升高,高血压,乏力,水肿。注意肺炎和肝毒性。

联合用药:避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂及底物同服,避免与 CYP2C8 底物同服,避免服用抑酸药。


✦ 卡博替尼

适应证:晚期甲状腺髓样癌,肾细胞癌二线治疗,肝细胞癌二线治疗。中国未上市。

临床研究:II 期研究中治疗 RET 重排 NSCLC 患者 ORR 28%,DCR 接近 100%。

用法:140 mg qd(甲状腺癌);60 mg qd(肾癌,肝癌,肺癌),避免与食物同食(饭前 2 h,服药后 1 h 不要进食),整粒吞服。

剂量调整:140 mg qd→100 mg qd→60 mg qd→40 mg qd,不能耐受则永久停药。轻中度肝损伤患者减低剂量,重度肝损伤患者禁用,轻中度肾功能损害无需调整剂量。

不良事件:腹泻,口腔炎,手足皮肤反应,高血压,胃肠道反应,肝酶升高,出血,血栓,穿孔或瘘,伤口并发症,蛋白尿等。

联合用药:避免与细胞色素 P450 酶同服(葡萄柚等),避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂同服。


✦ 凡德他尼

适应证:晚期甲状腺髓样癌。

临床研究:LURET 研究,ORR 47%,DCR 90%,PFS 4.7 个月。

用法:300 mg qd,随餐或不随餐,不可压碎,可溶于水中服下。

剂量调整:中重度肾功能不全 200 mg qd。中重度肝功能损害者不建议使用。

不良事件:腹泻,皮疹,恶心,高血压,QT 间期延长,蛋白尿。注意间质性肺病和 QT 间期延长。

联合用药:避免与 CYP3A4 强诱导剂合用,避免服用可能延长 QT 间期的药物,PPI 降低其血药浓度。


NTRK 融合

具有 NTRK 融合的 NSCLC,靶向治疗有效率很高。目前已有两个靶向药获益,包括拉罗替尼和恩曲替尼,尚未在中国上市。

✦ 恩曲替尼

适应证:治疗进展后的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤(FDA)。

临床研究:STARTRK 研究,之前治疗进展的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤患者,ORR 57%,45% DOR ≥ 12 个月。

用法同前所述。


✦ 拉罗替尼(LOXO-101)

适应证:治疗进展后的 NTRK 融合阳性晚期实体瘤(FDA)。中国未上市。

临床研究:NAVIGATE 等 I/II 期研究汇总 ORR 75%。

用法:体表面积 ≥ 1.0 m2,100 mg bid,体表面积<1.0 m2,100 mg/m2 bid,随餐或不随餐。整粒吞下,不可咀嚼或压碎。

剂量调整:按 25 mg bid 递减,3 次减量不可耐受永久停药。轻度肝损伤无需减量,中重度肝损伤患者起始量减量 50%,肾损害无需减量。

不良事件:疲劳,恶心,头晕,呕吐,贫血,肝酶升高,咳嗽。

联合用药:避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂合用。


HER2 突变

✦ 恩美曲妥珠单抗(T-DM1)

适应证:HER2 阳性转移性乳腺癌二线治疗。已上市,无肺癌适应证。

临床试验:II 期篮子研究,ORR 44%,PFS 5 月。

用法:3.6 mg/kg iv q3w

剂量调整:第一次减量为 3 mg/kg,第 2 次减量为 2.4 mg/kg,不能耐受永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量,轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件:乏力,恶心,肌痛,血小板减少,头痛,转氨酶升高。注意肺毒性和肝毒性。

联合用药:避免与 CYP3A4 强抑制剂合用。


抗血管生成药物

✦ 贝伐珠单抗

适应证:联合化疗用于晚期非鳞 NSCLC 一线治疗。联合厄洛替尼一线用于 EGFR 敏感突变晚期非鳞 NSCLC(欧盟获批)。

临床试验:ECOG 4599,OS 12.3 月 vs 10.3 月,PFS 6.4 月 vs 4.8 月,ORR 29.0% vs 12.9%。

用法:15 mg/kg q3w(7.5 mg/kg q3w)

剂量调整:不推荐降低剂量,发生穿孔,重度出血等停药。

不良事件:高血压,骨髓抑制,周围神经病,胃肠道反应,乏力,血栓栓塞,出血,


✦ 安罗替尼

适应症:至少接受过 2 种系统化疗后进展的晚期 NSCLC。具有 EGFR/ALK 基因突变的应接受过相应靶向药物治疗。至少接受过 2 种系统化疗后进展的 SCLC。

临床研究:ALTER0303,OS 9.46 月 vs 6.37 月,PFS 5.37 月 vs 1.40 月。

用法:12 mg qd 用 2 周停 1 周 q21d

剂量调整:按 2 mg 递减,8 mg qd 不能耐受永久停药。轻中度肝损害慎用,重度肝肾损害禁用。

不良事件:高血压,乏力,手足皮肤综合征,胃肠道反应,肝损害,甲状腺功能异常,蛋白尿。注意间质性肺病(1.35%),大出血和血栓栓塞事件。

联合用药:避免与 CYP1A2 和 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂合用。


✦ 重组人血管内皮抑制素

适应证:联合 NP 方案一线治疗晚期 NSCLC

临床研究:III 期研究 PFS 6.25 月 vs 3.59 月,OS 14.87 月 vs 9.90 月。

用法:7.5 mg/m2 d1-14 q3w

不良事件:心律失常,心功能下降,出血,过敏。肾功能不全慎用。



附:

CYP3A4 强抑制剂:伊曲康唑,酮康唑,伏立康唑,阿扎那韦,利托那韦,克拉霉素,葡萄柚等。

CYP3A4 诱导剂:利福平,利福喷丁,苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等。

CYP3A4 底物:苯二氮卓类,钙离子通道阻断剂,那格列奈,麦角碱衍生物,激素避孕药等。

P-gp 抑制剂:利托那韦,奈非那韦,环孢素 A,酮康唑,伊曲康唑,红霉素,维拉帕米,奎尼丁,他克莫司,胺碘酮等。

P-gp 诱导剂:利福平,苯妥英,苯巴比妥,贯叶连翘等。

CYP2D6 底物:心律失常药物,抗抑郁药,安定类药物等。

CYP2C8 底物:瑞格列奈等。


题图:站酷海洛 Plus

编辑: 冯依璠

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