一年一度的肿瘤盛会——美国临床肿瘤年会（ASCO）研究摘要已经公布，我们总结一下晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR，MET，ALK 等靶向治疗方面有哪些研究可能改变临床实践。
EGFR 突变
NEJ026 OS 结果公布，A+T 未获生存优势（摘要号 9506）
NEJ026 是一项对比在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，贝伐珠单抗+厄洛替尼（BE）对比厄洛替尼单药（E）的 III 期研究。
226 名初治的 EGFR 突变 NSCLC 患者随机接受 BE（贝伐 15 mg/kg q3w+厄洛替尼 150 mg qd，n = 112）或 E（n = 114）治疗，首要终点是 PFS，次要终点是 OS，RR 和安全性。
PFS 结果已在之前公布，联合方案的 PFS 显著优于靶向单药（16.9 月 vs 13.3 月，HR 0.605）。本次会议公布 OS 结果：中位随访 39.2 个月，两组的中位 OS 分别是 50.7 个月和 46.2 个月（HR 1.00），没有显著差异。
两组分别有 25.9% 和 23.2% 的患者接受奥希替尼二线治疗，两组的 PFS2 分别是 28.6 个月和 24.3 个月（HR 0.80）。两组中接受奥希替尼二线治疗的患者 OS 长于化疗（50.7 月 vs 40.1 月，HR 0.645）。
抗血管生成药物带来的额外获益在二线治疗中逐渐被稀释。抗肿瘤治疗究竟应该以哪个终点作为使用依据依旧是个迷思。
一代三代齐上阵（摘要号：9507）
EGFR TKI 是具有 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线治疗。奥希替尼能够克服吉非替尼的获得性 T790M 突变耐药，而吉非替尼对于奥希替尼耐药的 EGFR C797S 有效。那么二者联合是否能擦出火花呢？
17 名具有 EGFR 突变的 IV 期初治患者进入剂量递增组（n = 6）：奥希替尼 40/80 mg+吉非替尼 250 mg qd，或剂量扩展组（n = 21）：最大耐受剂量（MTD）的奥希替尼+吉非替尼。首要终点分别是 MTD 和可行性。
MTD 是奥希替尼 80 mg+吉非替尼 250 mg qd。81.5% 的患者完成了 ≥ 6 周期治疗。ORR 85.2%，14.8% 的患者稳定。最常见治疗相关不良事件（TRAEs）是皮疹，腹泻和皮肤干燥。
68% 的患者基线血浆检测到 EGFR 突变，82.4% 的患者在治疗 2 周后血浆转阴。随访 14.8 个月，中位 PFS 还未达到。
一代+三代耐受性良好，血浆 EGFR 突变快速清除。但是联合的长期结局和耐药机制会是什么？我们拭目以待。
TKI+放疗为寡转移患者带来生存获益（摘要号：9508）
具有寡转移（病灶 ≤ 5 处）的 EGFR 突变患者中，积极的局部治疗的作用还不清楚。SINDAS 研究评估了接受 TKI 治疗的 EGFR 突变初治患者中，所有病灶行立体定向放疗的疗效。
133 名突变患者随机接受 EGFR TKI 治疗（n = 65），或放疗+EGFR TKI 治疗（n = 68）。首要终点是 PFS，次要终点是 OS。
结果显示，两组的 PFS 分别是 12.5 个月和 20.20 个月（HR 0.6188；P＜0.001）, 中位 OS 分别是 17.40 个月和 25.50 个月（HR 0.6824；P＜0.001）。两组 3/4 级 AE 类似，肺炎发生率分别是 2.9% 和 7.3%，食管炎发生率分别是 3.0% 和 4.4%。
积极的局部治疗可以为寡转移患者带来 PFS 和 OS 获益，值得尝试。
MET 突变/扩增
Capmatinib 治疗高水平 MET 扩增有效（摘要号：9509）
2 期多队列 GEOMETRY mono-1 研究中，capmatinib 显示出对于 MET 14 外显子（METex14）突变患者的疗效。本次 ASCO 报道了高水平 MET 扩增（基因拷贝数 ≥ 10）队列的疗效。
经过 1～2 线治疗（队列 1a）或初治（队列 5a）的患者接受 capmatinib 400 mg bid 治疗。首要终点是 ORR，次要终点是反应持续时间（DoR）。
经治患者的 ORR 是 29%，DoR 8.31 个月，中位 PFS 4.07 个月；初治患者的 ORR 是 40%，DoR 7.54 个月，中位 PFS 4.17 个月。最常见 AEs 是周围水肿，恶心和呕吐。脑转移患者数据将在会议上报道。
Capmatinib 证实对于高水平 MET 扩增 NSCLC 患者有效，初治患者 ORR 更高。
Capmatinib 治疗 METex14 突变或高水平 MET 扩增有效（摘要号：9520）
本次 ASCO 还报道了 GEOMETRY mono-1 研究中，一线治疗失败后，高水平 MET 扩增（基因拷贝数 ≥ 10）或 METex 14 突变 NSCLC 患者的扩展队列（队列 6）的疗效。
34 名高水平 MET 扩增（n = 3）或 METex 14 突变（n = 31）纳入分析，ORR 48.4%，中位 DoR 6.93 个月，中位 PFS 8.11 个月。
经治患者的 ORR 是 29%，DoR 8.31 个月，中位 PFS 4.07 个月；初治患者的 ORR 是 40%，DoR 7.54 个月，中位 PFS 4.17 个月。最常见 AEs 是周围水肿，恶心，背痛和呕吐。
Capmatinib 作为 METex 14 突变患者的二线治疗有效。
METex14 跳跃突变（SA）患者的特征和耐药机制（摘要号：9511）
研究使用基于杂交捕获的全面基因组测序（CGP）方法分析了 1387 名具有 METex14 SA 的 NSCLC 患者，并发现了可能的耐药机制。
1387 名 NSCLC 患者中共检测出了 1393 种 METex 14 SA，包括 6 个功能位点，如供体区，受体区，多嘧啶序列，受体和多嘧啶序列，D1010，Y1003 和全外显子缺失。
32% 合并 MDM2 扩增，19% 合并 CDK4 扩增。4.8% 合并已知 NSCLC 共驱动基因，包括 KRAS（68%）和 EGFR（14%）突变，这可能代表获得性突变。
36 例有配对标本，32 例第二次标本可检出 METex 14 SA。22 例（61%）具有获得性改变，包括 9 例 ≥ 1 种获得性 MET 突变 [D1228X (4), Y1230X (3), Y1003F (1), D1228A/E/H + L1195V (1)] 和 3 例获得性 MET 扩增。其他获得性改变包括 ERBB2 扩增和突变，EGFR ex19 插入，KRAS 扩增，PIK3CA 突变，AKT2 扩增。
60495 例 NSCLC 患者中，METex14 SA 存在于 2.3% 的患者。共包含 6 种亚型。获得性耐药机制包括二次 MET 改变，以及 EGFR, ERBB2, KRAS 和 PI3K 的获得性改变。
沃利替尼治疗 MET14ex SA 的肺肉瘤样癌和及其他肺癌（摘要号：9519）
肺肉瘤样癌（PSC）是预后很差的一类肺部肿瘤，治疗选择有限，而 31.8% 都伴有 MET14ex SA。沃利替尼是一种高度选择性口服 MET TKI。本次 ASCO 上，中国学者陆舜教授将讨论沃利替尼治疗携带 MET14ex SA 的 PSC 和其他肺癌的 II 期研究。
这是一项多中心多队列单臂 II 期研究。70 名患者接受沃利替尼每日口服治疗（体重 ≥ 50 kg 者口服 600 mg，体重＜50 kg 者口服 400 mg）直至疾病进展或毒性不可耐受。首要研究终点是独立委员会（IRC）评估的 ORR 。今年 ASCO 将报道未经过 MET 治疗队列的结果。
入组患者中 60.0% 为经治患者，57.1% 为腺癌，35.7% 为 PSC。61 名患者经过 IRC 评估疗效（N = 61），ORR 为 47.5%，DCR 为 93.4%，DoR 还未达到。疗效结果和研究者评估一致。
最常见（≥ 20%）的 TRAEs 是外周水肿，恶心，AST/ALT 升高，呕吐和低蛋白血症。≥ 3 级 TRAEs 发生率是 41.4%。导致停药的 TRAEs 发生率为 14.3%，其中肝损伤和高敏反应最为常见（都是 2.9%）。
研究证实沃利替尼在有 MET14ex SA 的 NSCLC 患者中疗效和安全性良好。
ALK 融合
分子临床特征和 ALK 抑制剂的疗效关系（摘要号：9517）ALTA-1L 是一项对比布加替尼和克唑替尼治疗 ALK+NSCLC 患者的 3 期研究。研究分析了 ALK 融合变异体和其他基线分子和临床变量对布加替尼疗效的影响。
二代测序分析患者血浆。布加替尼和克唑替尼组各收集 124 和 127 个血样。基线 ALK 融合检出率分别是 52% 和 54%，其中 83% 和 93% 是 EML4-ALK 融合。3 种变异体分布平衡，V1 和 V3 最常见，但是基线没有脑转移和未接受过化疗的患者 V1 更常见。所有变异体亚型中布加替尼的 ORR 和 PFS 都优于克唑替尼。V3 患者的 PFS 更差。
TP53 分别存在于 30% 和 26% 的患者中。TP53 突变患者的 PFS 更差。不论有无 TP53 突变，布加替尼的 ORR 和 PFS 优于克唑替尼。
研究证实 V3 变异体和 TP53 突变是预后不良因素。不论何种变异体以及 TP53 存在与否，布加替尼疗效优于克唑替尼。
ALEX 研究 OS 数据更新（摘要号：9518）
ALEX 是一项对比阿来替尼和克唑替尼治疗 ALK+NSCLC 的 III 期研究。两组的 PFS 分别是 34.8 个月和 10.9 个月（HR 0.43）。本次 ASCO 更新了 OS 数据。
OS 数据依旧不成熟。克唑替尼组的中位 OS 是 57.4 个月，阿来替尼未达到。阿来替尼和克唑替尼的 5 年生存率分别是 62.5% 和 45.5%。具有脑转移的患者，OS HR 是 0.58，没有脑转移的患者是 0.76。没有新的安全信号。
EGFR 20 外显子插入
抗 EGFR-MET 抗体对 EGFR 20 外显子插入（exon20ins）突变肺癌有效（摘要号：9512）
EGFR exon20ins 突变 NSCLC 对 EGFR TKI 耐药。Amivantamab 是一种抗 EGFR-MET 双特异性抗体，对伴 EGFR C797S, T790M, exon20ins, 和 MET 扩增的多种 EGFR 突变疾病有效。
该项 I 期 CHRYSALIS 研究纳入 50 名 EGFR exon20ins 突变患者，接受 amivantamab 1050 mg 治疗。
≥ 3 级 AEs 发生率为 36%，6% 为 TRAEs。39 名可评估患者，ORR 36%，DCR 67%，DoR 为 10 个月，中位 PFS 为 8.3 个月。Amivantamab 对于 EGFR exon20ins 突变患者具有强力持久的疗效，安全性可控。
加量有效？奥希替尼治疗 EGFR exon20ins 突变肺癌（摘要号：9513）
EGFR exon20ins 突变占 EGFR 突变 NSCLC 患者的 4%～10%。EA5162 是一项评估奥希替尼 160 mg 治疗此类患者的 II 期研究。
20 名患者接受奥希替尼 160 mg qd 治疗，首要终点是 ORR。确认 ORR 25%，60% 的患者 SD。中位 PFS 9.7 个月，中位 DoR 5.7 个月。7 名患者发生 3 级以上 TRAEs，包括 1 例 4 级呼吸衰竭。
波奇替尼在部分亚组患者中反应持续（摘要号：9514）
波奇替尼是一种强力的抗 EGFR 和 HER2 exon20ins 突变的 TKI。ASCO 报道了 ZENITH20-1 研究中波奇替尼治疗经治 EGFR exon20ins 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。
115 名患者接受波奇替尼 16 mg qd 治疗。ORR 是 14.8%，DCR 是 68.7%，中位 DoR 是 7.4 个月，中位 PFS 4.2 个月。反应主要发生于 20 外显子 M766 到 D770 残基的插入突变（18.2%）。治疗相关肺炎发生率 4%。
研究未达到预设终点，但是大多数患者肿瘤有缩小，反应持续，特别是 20 外显子 M766 到 D770 残基的插入突变患者。
HER2 突变
抗体耦联药物显效（摘要号：9504）Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种抗 HER2 的抗体耦联药物，I 期研究中，具有 HER2 突变的 NSCLC 患者的 ORR 为 72.7%。ASCO 将报道 T-DXd 治疗 HER2 过表达或突变的非鳞 NSCLC 患者的 II 期 DESTINY-Lung01 研究。
42 名患者接受 T-DXd 6.4 mg/kg q3w 治疗。首要终点是 ORR。90.5% 的患者具有 HER2 突变。确认 ORR 是 61.9%，中位 DoR 未达到，DCR 90.5%，推测中位 PFS 14.0 个月。
3 级以上 TRAEs 发生率 64.3%，包括中性粒细胞减少和贫血。5 例（11.9%）发生间质性肺炎（都是 2 级）。
研究证实 T-DXd 治疗 HER2 突变 NSCLC 具有高反应率且反应持久。
题图：站酷海洛 Plus