老陈患有多年的 2 型糖尿病，血糖控制并不理想。最近老陈出现了下肢麻木疼痛、感觉减退，却未引起重视。隆冬季节，他在睡前喜欢用热水泡脚。因为下肢对升高的水温和疼痛不敏感，老陈的左足足底烫伤后却仍未察觉，随后逐渐形成了溃疡，直到家属发现后才送医，诊断为「糖尿病周围神经病变、糖尿病足」，最后不幸导致了左足的截肢。
在全球，每 20 秒就会有一例糖尿病患者遭遇老陈这样的悲剧 [1]。糖尿病足是糖尿病最严重和治疗费用最高的慢性并发症之一，对于 50 岁以上糖尿病患者，糖尿病足的患病率高达 8.1% [1,2]。糖尿病足不仅降低糖尿病患者生活质量，甚至成了威胁其生命安全的「定时炸弹」。
那么，面对炸弹威胁，如何当好「拆弹专家」呢？
炸弹之威：一个溃疡或许性命不保
糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一 [1]，发病率居高不下。以糖尿病足常见的糖尿病足溃疡为例，其全球平均患病率为 6.3%，某些地区甚至高达 16.6% [1]。
在糖尿病患者中，足部一个小小的溃疡就可能导致截肢，甚至让其性命不保。毫不夸张地说，糖尿病足比大多数癌症的病死率和致残率还高——糖尿病足溃疡可导致高达 22% 的患者截肢，患者年死亡率也高达 11% [1]。
糖尿病足是指糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织被破坏，常合并感染，严重者累及肌肉和骨组织 [1]。
糖尿病足还给社会和家庭带来沉重的医疗负担。在发达国家，糖尿病足占用了 12%～15% 的糖尿病医疗卫生资源，而在发展中国家，则高达 40% [1]。
糖尿病周围神经病变：「定时炸弹」之「导火线」
糖尿病的其它并发症与糖尿病足的发生息息相关，比如糖尿病周围神经病变（DPN）、糖尿病周围血管病变等 [1]。如果将糖尿病足比作「定时炸弹」，那么 DPN 就是这枚炸弹的「导火线」之一。要知道，DPN 是糖尿病足的重要的局部危险因素。DPN 又是如何引发糖尿病足的呢？
不同类型的 DPN 可以累及不同的神经系统，表现出不同症状。
比如一旦累及到下肢运动神经，患者就会出现下肢疼痛，伴迅速进展的肌无力和肌萎缩 [2]，进而影响足部肌肉的牵张力，使足部肌肉萎缩并改变了足底受力部位，导致足畸形，如爪形趾等 [1]；
如累及到感觉神经，保护性感觉就会丧失，使足部对外界压力、异物或冷热反应性和抵御能力下降而易受伤，形成溃疡 [1]；
若支配汗腺分泌的自主神经受累，皮肤泌汗功能就会减弱，表现为出汗减少或不出汗 [2]，从而出现足部皮肤干燥皲裂，引发细菌感染 [1]。
上述三种情况可先后或同时发生，引发糖尿病足 [1]。
值得警惕的是，DPN 是青睐糖尿病患者的常见并发症。研究表明，糖尿病患者 5、10 和 20 年后 DPN 的发病率分别达到 30%、60% 和 90%[3]。
从「导火线」下手，防胜于治
糖尿病足治疗困难，但可有效预防 [2]。因此强调防胜于治，重视早期筛查与管理 [1]。作为「导火线」，DPN 的筛查和治疗值得高度重视。及时有效地进行 DPN 的诊治，尽量将糖尿病足扼杀在摇篮之中。
目前，建议所有 2 型糖尿病患者确诊时和 1 型糖尿病患者诊断后 5 年，应进行 DPN 筛查，随后至少每年筛查一次 [1]。
一旦确诊 DPN，需进行积极治疗，主要包括两大方面的治疗，即病因治疗和针对发病机制的治疗 [1]。
针对病因的治疗应包括综合代谢控制，即控制血糖、血压、调节血脂，以及戒烟和适当的有氧运动，这是 DPN 治疗的基础 [1]。
DPN 的发病机制复杂，是由多种因素综合作用的结果 [4]。其中，高血糖参与的外周神经损伤机制包括线粒体功能障碍及氧化应激、多元醇通路激活、晚期糖基化终产物、硝基化反应、内质网应激等 [4]。所以，DNP 的治疗可以从针对不同发病机制入手 [1]。
其中多元醇通路激活是重要的发病机制之一。作为葡萄糖的重要旁路代谢，多元醇通路有两个关键酶，即醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶，葡萄糖经前者催化生成山梨醇，山梨醇再经后者催化生成果糖，于是山梨醇和果糖的大量堆积在神经组织而不能被利用，在神经细胞内形成高渗透压，导致细胞肿胀、变性甚至坏死 [4]。
不仅如此，在葡萄糖被醛糖还原酶还原为山梨醇的反应中，还大量消耗了还原型辅酶Ⅱ（NAPDH），导致谷胱甘肽（GSH）的减少，限制了 GSH 过氧化物酶将过氧化氢还原为水，使氧化应激增加 [4]。
另外，肌醇的正常代谢受到细胞内大量多元醇的干扰，以及高血糖导致的 Na＋/K＋泵的功能异常也参与了 DPN 的发生 [4]。具体见图 1。
图 1 DPN 发病机制：多元醇通路激活
由此看来，醛糖还原酶成为了多元醇通路激活的罪魁祸首，醛糖还原酶抑制剂依帕司他可阻碍多元醇通路的异常激活，在治疗 DPN 方面表现出色。研究证实，依帕司他对 DPN 有改善症状和延缓进展的疗效 [1]。与甲钴胺分散片比较，依帕司他能更有效地改善糖尿病周围神经病变患者的症状、体征和神经传导速度，且安全性较好 [5]。
Meta 分析结果均显示，依帕司他联合抗氧化药物治疗 DPN，对正中运动神经传导速度、腓总运动神经传导速度、正中感觉神经传导速度和腓总感觉神经传导速度的改善明显优于单一治疗 [1]。
在 2017 年《中国 2 型糖尿病防治指南》和 2019 年《中国糖尿病足防治指南》中，依帕司他都被推荐为治疗 DPN 的主要药物 [1,2]。
总结
糖尿病足是常见的并发症，致残率和致死率高，强调防胜于治。DPN 是糖尿病足重要的危险因素，因此应尽早筛查和治疗 DPN，防止糖尿病足这颗「定时炸弹」引爆。DPN 的发病机制复杂，激活多元醇通路的醛糖还原酶可作为治疗靶点。醛糖还原酶抑制剂依帕司他能够阻碍多元醇通路的异常激活，对 DPN 有改善症状和神经导速度，延缓疾病进展的疗效，受到指南的推荐。
参考文献
1. 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中国糖尿病足防治指南 (2019 版)(Ⅰ). 中华糖尿病杂志. 2019;11(2):92-108.
2. 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南（2017 版）. 中华糖尿病杂志. 2018;10(1): 4-67.
3. 张康羿, 等. 2 型糖尿病引起动眼神经麻痹的病例报道. 职业卫生与病伤. 2018;33(6):389-391.
4. 杨秀颖, 等. 2 型糖尿病周围神经病变机制研究进展. 中国药理学通报. 2016;32(5):598-602.
5. 勾重阳, 等. 依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的临床效果. 中国医药导报, 2019;16(19):140-143.