NSCLC 重大突破! 当 MET 遇见 MET 抑制剂

2020-12-28 17:21 来源:丁香园 作者:
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精准、靶向已经成为当代晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重要手段,MET 不及 EGFR 发生率高,不似 ALK 变异单一,但 3% 的变异率足以让大家引起重视。随着对 MET 研究的深入,药物陆续涌现,MET 已经成为晚期 NSCLC 治疗的新靶标。

EGFR 在靶向治疗 10~19 个月后终会耐药,原因是什么?

目前的一线靶向治疗,无论是一代还是二代,中位使用时间约一年左右,无可避免的耐药现象 (图 1),成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。

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图 1. 无论一代还是二代靶向治疗,中位使用时间约一年左右都会无可避免发生耐药


那么究竟什么原因导致耐药?

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图2. EGFR获得性耐药机制


T790M 二次突变

获得性耐药 50%~60% 的原因是 EGFR 基因发生了二次突变 (图 1)——EGFR 20 号外显子发生 T790M 突变,即 790 位点上的苏氨酸(Threonine)被甲硫氨酸(Methionine)取代。

在发生 T790M 突变前,790 位点的苏氨酸残基定位于酪氨酸激酶的催化区域疏水的 ATP 结合口袋中,EGFR TKI 主要是对这种亲脂性口袋进行可逆性结合,从而阻断 ATP 的结合。但是发生 T790M 突变后,790 位点上引入一条较大的氨基酸侧链(甲硫氨酸),构成空间位阻,使 EGFR-TKI 无法与口袋顺利结合,从而发生耐药。

旁路激活

MET 扩增是另一重要的旁路激活耐药途径,约占获得性耐药的 20% 左右。MET 扩增通过激活非 EGFR 依赖的 ErbB3 磷酸化,进而下游激活 PI3K/AKT 通路,从而导致 EGFR-TKI 耐药,提供了一种绕过 EGFR-TKI 效应的旁路耐药机制

需要注意了!T790M 可与引起耐药的分子事件如 c-Met 同时存在,因此这大大增加了治疗的难度。

而且,不仅如此,研究发现,ALK 阳性肺癌使用 ALK 抑制剂治疗后也可能出现 MET 扩增耐药 [1]


MET 是 EGFR-TKI 耐药后的新靶点,也是原发致癌驱动基因?

MET 基因位于人类 7 号染色体长臂(7q21-31),编码 c-Met 蛋白,属于酪氨酸激酶受体,c-Met 是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体,主要包括三个结构域:胞外区、跨膜结构、胞内区。这一受体分布于内皮细胞、上皮细胞、神经细胞、造血细胞等。

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正常情况下,HGF、c-Met 呈低表达状态,并受到严格调控。而多种肿瘤细胞可以通过持续表达 HGF、c-Met 来逃避调节机制。


NSCLC 中 MET 通路异常包括三种发生方式 (图 3):

1 突变:MET 基因发生 14 外显子跳跃突变(MET Ex14m);

2 扩增:MET 基因扩增导致多倍体增加;

3 过表达:c-Met 受体异常激活导致 MET 过表达。


MET 通路异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移,最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。

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图 3. METMET Ex14m 导致 MET 通路持续活化示意图


MET 14 号外显子跳跃突变在某些情况下可能驱动肿瘤的发生,在其他情况下是伴随着肿瘤进展而发生 (图 4)。已有一些研究表明,MET 14 号外显子跳跃突变可能是一种 独立的致癌驱动基因,也是一项独立的预后不良指标 [2]

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图 4. MET 变异可伴随肿瘤发生,其中 MET 突变在某些情况下可能驱动肿瘤的发生


MET「MET」,什么治疗策略才有效?


MET「MET」,MET 抑制剂是潜在的治疗策略

研究发现,MET 通路异常在各瘤种中均会发生(图 5),尤其是在肺肉瘤样癌(PSC)中,可高达 31.8%,而且传统化疗、免疫治疗都效果不佳。一线化疗治疗携带 MET 14 号外显子跳跃突变的 NSCLC 患者,中位 OS 只有 6.7 个月 [3]。而目前乘风破浪的免疫治疗面对这类患者也仅能带来 1.9 个月的中位 PFS[4]

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图 5. MET 通路异常在各瘤种中均会发生

MET 抑制剂是潜在的治疗策略。MET 抑制剂包括两类:Ia 型 MET 抑制剂(如克唑替尼)同时结合包括 MET-Y1230 和 G1163 在内的多个位点,其中 G1163 位点与 ALK-G1202 和 ROS1-G2032 结构相似,易引起脱靶,降低针对 MET 的抑制作用;Ib 型 MET-TKI 与 MET-Y1230 结合作用更强,而与 MET-G1163 位点无相互作用,对 MET 靶点的选择性更强 [5]


NCCN 指南及 CSCO 指南均已将 MET 14 号外显子跳跃突变列入常规检测推荐。目的就是及时发现 MET 14 号外显子跳跃突变患者,并为这类患者制定更为精准的治疗方案即 MET 抑制剂的使用 [6,7]


MET 抑制剂还是克服 MET 扩增导致 EGFR-TKI 耐药的有力武器

MET 扩增通过激活 EGFR 非依赖性 ErbB3 磷酸化和激活 PI3K/AKT 通路下游引起 EGFR-TKI 耐药,从而在 EGFR-TKI 存在的情况下提供旁路耐药机制。


MET 还可以通过 ErbB3 激活 PI3K/Akt 信号。在具有 MET 扩增的 EGFRm NSCLC 中,EGFR-TKI 仍然可以抑制 EGFR 磷酸化,但不能抑制 ErbB3 磷酸化,从而导致通过 ErbB3 以 EGFR 非依赖性方式持续激活 PI3K/Akt 信号传导。


既往研究显示,一、二代 EGFR-TKI 耐药患者,约 5%~21% 存在 MET 扩增。三代 EGFR-TKI 一线和二线使用后导致的获得性耐药中,MET 扩增所占的比例分别为 15% 和 19%。


传统化疗对一、二代 EGFR-TKI 治疗后 T790M-/MET 扩增患者的疗效十分有限。有数据显示,培美曲塞联合铂类对这类患者的 ORR 为 42.9%,而 mPFS 及 mOS 仅为 4.2 个月及 13.1 个月 [8]。根据作用机制和临床研究初步结果,在 TKI 基础上联合 MET 抑制剂有望成为这类患者的有效治疗方式。


总之,对于 NSCLC,MET 14 号外显子跳跃突变和 MET 扩增已然成为新的作用靶点。对于 MET 扩增导致的 EGFR-TKI 耐药,联合 EGFR 抑制剂和 MET 抑制剂有望成为可行的克服耐药的新策略。

期待 MET 基因异常的 NSCLC 患者遇到 MET 抑制剂,可获得更好的预后。



参考文献:

1. Dagogo-Jack I, et al. Clin Cancer Res. 2020;26(11):2535-2545.

2. Awad MM. J Clin Oncol. 2016;34(8): 879-881.

3. Gow CH, et al. Lung Cancer. 2017;103:82-89. 

4. Sabari JK, et al. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091.

5. Fujino T, et al. J Thorac Oncol. 2019;14(10):1753-1765.

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 6. 2020.

7.  中国临床肿瘤学会 (CSCO). 非小细胞肺癌诊疗指南. 2020 版  

8. Park K, et al. 2019 ESMO Asia Abstract 477O


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封面图来源:站酷海洛

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编辑: 马森

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