天晴肿瘤时讯 11 月 13 日
随着社会的进步与发展，甲状腺癌检出率近年来逐步上升，不容小视的患病人群使其成为全球肿瘤学者关注的焦点。以手术治疗、碘-131 治疗和靶向治疗为核心的综合治疗策略丰富了甲状腺癌的治疗选择。【肿瘤资讯】特别邀请到郭晔教授、杨辉教授，就甲状腺癌诊疗新进展进行分享。
郭晔 教授
同济大学附属东方医院 肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委
杨辉 教授
主任医师、硕士生导师、河南省肿瘤医院核医学科主任, 河南省甲状腺疾病诊疗中心副主任，河南省甲状腺癌 MDT 学组副组长。
主要社会兼职：
中国抗癌协会肿瘤核医学专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会核医学专家委员会副主任委员
中国影像技术研究会核医学分会常委
中华医学会核医学分会放射性粒子工作委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会副主任委员
《肿瘤影像学》杂志编委会常委
碘-131 治疗已成为甲状腺癌一线治疗重要手段
杨辉教授：甲状腺癌发病率逐年上升，已经成为全球肿瘤学者关注的一个焦点。核医学多年来历经探索，碘-131 治疗已成为甲状腺癌一线治疗的重要手段，为中高危患者带来临床获益。核医学更以其诊疗一体化的优势，成为识别碘难治性甲状腺癌、晚期甲状腺癌分期及疗效判定的重要手段。除诊断外，核医学治疗也在不断进步，带来更多样化的治疗理念，不断提高晚期肿瘤患者的生存获益。
碘-131 治疗在甲状腺癌领域已经十分成熟，多个共识和指南对碘-131 治疗的治疗前评估、治疗方式、动态评估和出院标准进行了规范，从而提高了碘-131 治疗的有效率，使患者获益最大化。未来开放、积极、包容的多学科合作将会是碘-131 治疗的发展之路。
靶向治疗破局碘难治性分化型甲状腺癌
郭晔教授：分化型甲状腺癌，即乳头状甲状腺癌和滤泡性甲状腺癌，占甲状腺癌的绝大部分比例。近年来，甲状腺癌呈现快速上升趋势，特别是在年轻女性群体中表现尤为明显。发病率上升的一个很重要的原因在于日常体检中接受了甲状腺高频超声检测，即检出率更高了。总体而言，甲状腺癌的发病呈现出更早期的疾病特点，而绝大部分分化型甲状腺癌能够被外科手术所治愈。当然，仍有一小部分患者会出现复发或转移，这部分患者通常的标准治疗为碘-131 放射治疗。较传统的抗肿瘤药物治疗，特别是与化疗相比，碘-131 放射治疗的毒副反应相对轻微。虽然有一部分患者经过碘治疗后能够实现疾病的长期控制甚至达到治愈，但仍然有一部分碘难治性分化型甲状腺癌无法接受碘治疗或是疗效越来越差，即去分化过程。此时肿瘤恶性程度升高，且碘治疗无效。由于甲状腺癌相对惰性，生长较为缓慢，对于此类患者可先等待观察，一旦呈现一定程度的肿瘤相关症状则需要进行治疗。目前对于碘难治性分化型甲状腺癌的治疗可使用靶向治疗，其可有效控制肿瘤，延长患者总生存。
杨辉教授：谈及甲状腺癌靶向治疗的介入时机，首先需了解内分泌恶性肿瘤甲状腺癌的分型。甲状腺癌分为乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、未分化癌，而乳头状癌和滤泡状癌又称为分化型甲状腺癌，占比高达 90%～95%，其中放射性碘难治性分化型甲状腺癌 10 年生存率低，仅为 15%～20%，常规化疗疗效有限且毒副作用明显。甲状腺髓样癌恶性程度相对较高，未分化甲状腺癌恶性程度最高。
随着研究者们对甲状腺癌分子病理学研究的深入，MAPK（MEX/ERK）、PI3K 及血管内皮生长因子（VEGF）等通路的明确，RET、RAS、BRAF 和 VEGF 等基因的发现，分子靶向药物已成为晚期甲状腺癌治疗的新手段，在临床研究中显示出缩小肿瘤、改善症状、延长无进展生存期（PFS）的多重获益。美国食品和药品监督管理局（FDA）已批准了一系列甲状腺癌靶向治疗药物。对于碘难治性分化型甲状腺癌或甲状腺髓样癌患者，若病情进展迅速，临床症状明显，甚至危及患者生命（但预期生存时间大于 3 个月），无法采取适宜的局部治疗方案等，都可以选用靶向治疗。
高效安全，价格亲民，安罗替尼优势显著
郭晔教授：对于碘难治性分化型甲状腺癌，目前公认的标准治疗为多靶点抗血管生成药物治疗。其在国外的代表性药物为索拉非尼和仑伐替尼，目前已被美国 FDA 及欧盟批准用于治疗复发/转移的碘难治性分化型甲状腺癌，国内目前仅有索拉非尼获批。但相对而言，索拉非尼对肿瘤的缓解率略低；而仑伐替尼虽然已经在国内上市，但尚未获批用于治疗甲状腺癌，而且使用剂量较高，费用也非常昂贵。就目前而言，国内复发/转移分化型甲状腺癌的治疗还存在一定未被满足的需求，患者希望能够拥有一个抗肿瘤疗效相对更好，毒副反应轻微而价格又能够承受的药物。安罗替尼作为正大天晴拥有自主知识产权的一个药物，也是一个抗血管生成的多靶点药物，目前已经获批用于非小细胞肺癌的挽救治疗，未来也可能获批用于治疗肉瘤、甲状腺癌等多瘤种。
在今年的欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会以及中国临床肿瘤学会 (CSCO) 年会上，报道了一项非常重要的研究，即安罗替尼治疗分化型甲状腺癌的研究。安罗替尼在与安慰剂进行头对头的对照研究中，显示出非常优秀的抗肿瘤作用，有效率接近 60%。特别是安罗替尼治疗组的无进展生存 (PFS) 达到 40.54 个月，远高于安慰剂组的 8.38 个月。如果单纯比较 PFS 的绝对时间，安罗替尼远远超过了其同类药物，包括国外的索拉非尼和仑伐替尼。当然，不同的临床试验中可能存在一些误差，但无论如何，该研究显示安罗替尼在复发/转移碘难治性分化型甲状腺癌中具有非常好的疗效。由于安罗替尼已经在国内上市一段时间了，整体毒副反应安全可控，相信未来安罗替尼被国家药监部门获批后，很可能成为国内复发/转移碘难治性分化型甲状腺癌的治疗首选，因为安罗替尼确实既高效，而且毒副反应可耐受，而价格又能为大部分患者所承受。
杨辉教授：2020 CSCO 大会公布的安罗替尼治疗分化型甲状腺癌的研究，是多靶点 VEGFR-TKI 在中国分化型甲状腺癌中进行的一项大样本的随机对照研究，该研究达到了主要终点。安罗替尼治疗组的 PFS 是 40.54 个月，而安慰剂组是 8.38 个月，具有显著统计学差异。在疾病控制率方面，安罗替尼治疗组达到了 97.37%，安慰剂组是 78.38%，两组差异显著。在客观缓解率上，安罗替尼组同样具有显著优势，达到了达到了 59.21%，而对照组是 0%。目前中国分化型甲状腺癌尚无标准的多靶点 VEGFR-TKI，安罗替尼很有可能成为分化型甲状腺癌患者多靶点治疗的一个治疗方法。
推层出新，探索精准个体化治疗之路
郭晔教授：在复发/转移甲状腺癌中，近年研究比较活跃的领域就是甲状腺癌髓样癌。该类型甲状腺癌与分化型甲状腺癌存在细胞起源、疾病特点等诸多不同，比例也相对较少，只占所有甲状腺癌的 3%～5%。虽然这一类型甲状腺癌通过外科手术治疗也能实现很高的治愈率，但复发转移概率却远高于分化型甲状腺癌，且此类肿瘤通常不能通过吸收碘治疗，并且对化疗和放疗相对抵抗，因而造成甲状腺髓样癌患者极大的治疗需求未被满足。
在甲状腺髓样癌中，约有 60% 的患者呈现 RET 基因突变，国外目前获批的治疗药物有凡德替尼和卡博替尼，均为 RET 基因的多靶点抗血管生成药物。非常遗憾的是，尽管这两个药物已在国外获批多年，但目前为止尚未进入中国。因而，对于复发/转移的甲状腺髓样癌目前国内仍无标准治疗。在 ESMO 等国际会议上曾发表过安罗替尼的类似研究，与安慰剂相比，安罗替尼对复发/转移的甲状腺髓样癌也具有较高的肿瘤缓解率。虽然该Ⅱ期随机对照研究较国外原研药的Ⅲ期研究结果有所差别，但总体而言，安罗替尼体现了比较一致的抗肿瘤活性，且取得了与国外同类药物相类似的抑制肿瘤进展或降低治疗相关死亡风险的疗效。基于甲状腺髓样癌的治疗需求，国家未来或可批准安罗替尼的相关适应证。
对于甲状腺癌，靶向治疗或是一个非常重要的突破口。除了前文所谈及的多靶点药物，近年的研究证实约 60% 的甲状腺髓样癌存在 RET 基因突变，包括点突变和融合，未来或可成为重大突破口。在今年上半年，美国 FDA 已经批准了一个 RET 抑制剂用于治疗具有 RET 基因突变的甲状腺癌，包括分化型甲状腺癌和甲状腺髓样癌。未来，除了我们所熟知的 BRAT 抑制剂，包括 MAPK 通路在内的药物都有可能在甲状腺癌特异性靶向治疗中发挥越来越重要的作用。或许将来甲状腺癌的治疗，有可能与非小细胞肺癌一样，可根据对基因检测结果，挑选有针对性的靶向药物，从而实现精准治疗。我非常看到甲状腺癌，特别是晚期甲状腺癌精准治疗的前景。
杨辉教授：目前，核素治疗已经成为肿瘤治疗的重要组成部分，在甲状腺癌中更是尤为重要。随着分化型甲状腺癌流行病学特征的改变、外科技术的提高以及对分化型甲状腺癌认识的不断深入，需要重新审视分化型甲状腺癌治疗现状的合理性。例如，碘-131 治疗在分化型甲状腺癌领域仍面临许多亟待解决的问题。界定碘难治性分化型甲状腺癌有利于避免过度治疗，减少治疗相关副作用，但判定标准仍存在争议。对于治疗活度的选择，目前仍以循证经验为主，尚需继续探索个体化的剂量学活度方案等。另外，激酶抑制剂已经成为碘难治性分化型甲状腺癌的治疗新选择。随着国内外靶向治疗药物的不断推出，瞄准临床实际困难的前瞻性，甚至随机对照研究将会不断开展，有助于实现分化型甲状腺癌诊治指征和方法学的持续优化，推动甲状腺癌诊治精准化达到新的高度。
文章来源：肿瘤资讯
封面来源：摄图网