导言
近日，领星与同济大学附属同济医院的骆纯教授以及中山大学附属肿瘤医院的蔡修宇教授合作撰写的学术论文」 Unique genomic features and prognostic value of COSMIC Mutational Signature 4 in LUAD and LUSC」 已被 Annals of Translational Medicine（IF: 3.297）杂志接收。此研究发现了一个新的预测 LUAD 患者预后的分子标志物——Mutational Signature 4。
众所周知，肿瘤是一种基因病。几乎所有的肿瘤都是由基因突变引起的。而这些突变都会在 DNA 上留下变异的「痕迹」——突变特征（MutationalSignature）。目前已报导的有 30 种突变特征，每种突变特征都有相对应的诱导因素。比如，Mutational Signature 4（核苷酸 C>A 的突变）被发现与吸烟有关。但在肺癌中还有很多突变特征相关的问题有待解决。此项研究纳入了 401 例肺腺癌（LUAD）患者和 92 例肺鳞癌（LUSC）患者，通过全外显子基因组测序分析突变特征在肺癌患者中的整体分布情况，以及具有相应突变特征的患者人群是否表现出不同的预后状态。
本研究发现 LUSC 患者中发生频率较高的依次是 MutationalSignature 4、3、8。而在 LUAD 中发生频率较高的依次是 MutationalSignature 6、4、5，其中 MutationalSignature 6 多发生在微卫星不稳定的肿瘤中，并与 DNA 错配修复缺失有关。
经过筛选后发现，有 Mutational Signature 4 的 LUAD 患者表现出较差的预后，并且统计学分析差异极显著（P < 0.01）。但是在 LUSC 中没有表现出对预后的指示作用。
以有无 Mutational Signature 4 将 LUAD 患者分为两组，结果显示存在突变频率明显不同的体细胞突变基因和拷贝数变异基因。其中绝大部分差异基因发生在具有 Mutational Signature 4 的患者中。只有 EGFR 的突变和扩增在其他患者中频率更高。
在 LUSC 中出现了类似的现象：突变频率差异显著的基因都发生在有 Mutational Signature 4 的 LUSC 患者中。其中 CSMD3、LRP1B、TP53、SYNE1、SLIT2、FGF4 和 FGF19 的突变共同出现在有 Mutational Signature 4 的 LUAD 和 LUSC 患者中，提示这些基因突变与 MutationalSignature 4 存在较大的相关性。
此外，在 LUAD 中高频突变基因的突变位点也在两组患者中做了对比：KRAS 突变位点在两组患者中基本一致。但 EGFR 的热点突变位点 L858M/Q/R 只发生在 non-MutationalSignature 4 的患者中。
这篇文章开创性地在 Mutational Signature 的角度研究了中国肺腺癌和肺鳞癌患者的突变特征。不仅筛选出可预测肺腺癌不良预后的 biomarker——Mutational Signature 4，而且揭示了与之相关的突变基因，提供了一个新的视角去探究肺癌发生、发展的分子机制。
图片来源：领星