上个月（9 月 21 日）在欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）大会上公布的 KEYNOTE-024 五年 OS 随访数据结果显示，PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）居然能让近三分之一（31.9%）的、以往五年生存不足 5% 的晚期 NSCLC 患者活过 5 年。
这个数据对于全球肺癌发生率和致死率第一大国家来说意味着什么？免疫治疗能否助力实现我国肺癌五年生存率在 2030 年提升 15 个百分点？对于「偏好」早期、可手术肺癌患者的胸外科医生来说，免疫治疗能否让手术刀「插上翅膀」，让更多患者获得根治，并降低术后复发率，从而助力提升我国肺癌五年生存率？带着这些问题，本平台在今年的中国临床肿瘤学学会（CSCO）年会期间采访了来自中山大学附属肿瘤防治中心胸外科主任张兰军教授和北京大学人民医院胸外科副主任杨帆教授。
KEYNOTE-024 的五年 OS 数据意味着什么
杨帆教授：在免疫治疗之前，含铂化疗是针对无肿瘤驱动基因的晚期转移性 NSCLC 的标准治疗。但化疗一线治疗带来的中位总生存（OS）时间在 8 到 12 个月之间，也就是中位 OS 不超过一年，所以要拿到五年 OS 数据几乎不可能。针对驱动基因突变阳性晚期 NSCLC 的靶向药物在 21 世纪的第一个十年问世，把携带 EGFR 驱动基因的这部分患者的五年生存率提高到 15%。
在 2019 年的美国临床肿瘤学学会（ASCO）年会上，帕博利珠单抗（国内俗称「K 药」）单药治疗无 EGFR/ALK 驱动基因突变的晚期 NSCLC 的 KEYNOTE-001 研究的五年 OS 数据公布，显示 K 药单药一线治疗可带来 23.2% 的五年生存率，针对 PD-L1 高表达人群（TPS ≥ 50%）的五年 OS 接近 30%（29.6%）。
KEYNOTE-001 研究是一个 I 期的单臂临床研究，而刚刚在 ESMO 大会公布的 KEYNOTE-024 研究是一项全球多中心的 III 期随机对照临床研究，证据级别更高。KEYNOTE-024 五年随访 OS 结果显示，在含铂化疗对照组中有 66.0% 的人群交叉到后线免疫治疗的情况下，K 药单药一线治疗 PD-L1 TPS ≥ 50% 的五年 OS 达到 31.9%，是含铂化疗对照组（16.3%）的近 2 倍。
晚期 NSCLC 能有接近三分之一的患者在五年时仍然存活，而且其中有部分（46%）仍然处于缓解或稳定状态，这是前所未有的，具有里程碑意义。另外，KEYNOTE-024 研究结果再次显示一线使用 K 药比后线使用可带来更长的生存。
张兰军教授：KEYNOTE-024 研究的 5 年 OS 结果告诉我们，免疫治疗可以为一部分晚期的 NSCLC 患者带来长期生存，甚至接近临床治愈，但同时它也提示我们免疫治疗一定要针对优势人群。这需要我们继续探索能预测免疫治疗疗效的生物标志物。就像当初我们在 IPASS 研究的亚组分析中发现 EGFR-TKI 类药物的优势人群是不吸烟的东方女性腺癌人群，到后来发现表皮生长因子受体（EGFR）突变人群，以及近年来在分子层面上再细分 EGFR 19Del 和 21 号外显子点突变，我们对于影响肿瘤免疫微环境的生物标志物的探索才刚刚开始。
在 KEYNOTE-024 研究中所使用的 PD-L1 是当前临床应用较广泛的一个免疫治疗的生物标志物，但它的特异性还不如 EGFR 驱动基因那么强，也就是说即使是 PD-L1 低表达，甚至不不表达的人群也有一小部分可以从免疫治疗中获益。当前除了 PD-L1 之外，还有 MSI-H/dMMR，和 TMB 这两个标志物，对其检测目前也已在美国获批作为 K 药单药治疗的伴随诊断。
未来，预测免疫治疗疗效的生物标志物更有可能是多组指标组成的 Panel，包括 PD-L1，肿瘤新抗原指标，以及其它决定肿瘤炎性状态的指标等。
如何提升我国肺癌五年生存率
张兰军教授：肺癌的五年生存率与肺癌初诊时处于哪个阶段，或者肺癌的分期密切相关。
IA 期的五年生存率高达 92% 到 98%，IB 期在 88% 到 96% 之间，但 IIA 期降到 60% 到 80%，IIB 期仅有 40% 到 50%，IIIA 不到 40%，IV 期不足 5%。虽然 KEYNOTE-024 告诉我们 K 药单药一线治疗可以让约占三分之一 PD-L1 高表达的 IV 期患者获得五年生存，但是仍然有三分之二的患者不能活过五年，而且 PD-L1 TPS ≥ 50% 人群也仅占晚期 NSCLC 的三分之一左右。
所以如果要提升整体肺癌的五年生存率，就必须加强早筛，早诊和早治，尽可能在肿瘤处于 IA-IIB 期阶段发现并诊断患者，这样就可以用上胸外科医生的手术刀来切除肿瘤。
近几年，通过低剂量螺旋 CT 筛查，以及近几年兴起的液体活检和人工智能影像识别技术，我们提高了早期肺癌的发现率。同济大学附属上海肺科医院最近刚刚统计了在 30 年间上海肺科医院癌谱的一个变化。其中的一个变化就是可手术的患者从过去的不足 30% 增加到现在的 80%，也就是他们现在收治的患者中 80% 都是早期肺癌。这些可手术患者的五年生存率自然要比 III 期、IV 期患者要高出很多。
杨帆教授：外科手术以往创伤性大，并发症多，很多患者即使早期发现了，也没选择接受手术治疗。而现在依靠精准的外科微创手术，我们可以让病人有更少的创伤，得到更长的一个生存。所以外科微创手术的真正意义是把肺癌早诊转化为肺癌早治，真正把肺癌筛查落实为肺癌治愈，而且患者不会因病返贫，重归社会和家庭身份。
胸外科医生如何「玩转」免疫治疗
张兰军教授：免疫治疗在胸外科有多个热点，第一个热点是通过新辅助治疗使那些原本不可切除的或者无法通过手术根治的患者获得手术切除，或者根治性手术切除的机会从而提升 5 年的生存。目前，这方面的研究还在开展之中，多为 II 期的临床研究，结果显示非常漂亮的主要病理缓解率（MPR），但这些病人是否在术后有 OS 获益，还需要等待，需要 III 期多中心的临床研究。KEYNOTE-671 是一项随机，双盲，Ⅲ期研究，旨在评估早期 NSCLC 标准新辅助化疗联合围手术期帕博利珠单抗或安慰剂治疗的疗效和安全性。KEYNOTE-671 研究会告诉我们，术前对于这些 IIB 和 IIIA 期可手术的患者，给予术前 4 个疗程的新辅助免疫联合化疗以后，能不能使这一部分病人得到一个更长的 5 年生存。
第二个热点就是对于没有做新辅助治疗的患者，如果显示是免疫治疗的优势人群，比如 PD-L1 高表达，是否可以给予他们免疫辅助治疗，而不是毒性强的化疗。
免疫治疗还有一个可用武之地就是对于术后复发转移的患者的治疗。针对这部分患者我们要再次做肿瘤组织病理检查，以了解肿瘤的复发转移状态。我相信免疫治疗在这部分人群中可以发挥重要的作用。
最后一个值得胸外科医生去探究的领域是针对 I 期患者是否用免疫治疗可增强患者免疫系统的记忆 T 细胞，也就是免疫单药的新辅助治疗。
所以，未来胸外科在免疫治疗领域的探索是大有可为的，而且能够一手「飞」刀，一手「玩」药的胸外科医生一定能掌控肺癌治疗的全局，掌握肺癌治疗的未来。
杨帆教授：免疫治疗+手术刀 = 肺癌治愈？严格说目前针对这个问题还没有确切的科学答案。KEYNOTE-024 研究结果告诉我们 K 药一线治疗晚期 NSCLC 带来的长期生存率要优于先化疗后免疫，这可能和免疫治疗需要患者具有良好的免疫系统来发挥作用密不可分。同样道理，IA-IIIA 期肺癌患者的免疫功能相比 IV 期患者要更完善，所以，可以预见免疫治疗对他们的疗效会更显著。所以，目前大部分的肺癌业内专家都认为，免疫治疗和手术相结合是未来的标准治疗。但是虽然大家都认为这将是早期肺癌未来的标准治疗，但还有很多的问题没有回答，还需要很多探索，但是这个方向应该是所有人都认同的。
胸外科医生要懂药物，更要守规则
张兰军教授：当前国内已有多个 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂获批进入临床应用，但每一个药物都有它自己不同的一个设计的理念，有些是基于 IgG1，有些是基于 IgG 4；有些半衰期长，有些短，比如纳武利尤单抗（俗称的「O 药」）的半衰期是 14 天到 17 天，而 K 药是 21 天到 26 天，所以 K 药是三周一次，而 O 药则要两周用一次；另外，O 药在皮肤上分布的多，而 K 药在肺部组织的浓度则更高，所以多项 III 期临床研究结果显示 K 药治疗晚期肺癌的的疗效更显著。对于希望在临床中应用免疫治疗的胸外科医生，就需要掌握免疫治疗药物的这些基本知识。
另外，在临床实践中，我们一定要根据获批的适应症来使用药物。如果获批的是 NSCLC 一线治疗的药物，那就可以用于一线治疗；如果获批的是二线治疗，那就只能用于二线；如果获批的是治疗这个瘤种的适应症，那就只能用于这个瘤种的治疗。比如，很多国产的 PD-1 单抗还没有获批肺癌适应症，如果在临床实践中给病人使用就属于不规范临床实践，而且，万一这个病人发生因免疫治疗药物引起的致死性并发症的话，给医生也带来不良的后果。
所以，任何医生，包括胸外科医生都应该严格按适应症来使用免疫治疗药物。
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