治疗精神分裂症、抑郁症如何从免疫炎症入手?看专家研究剧透!

2020-10-23 14:38 来源:丁香园 作者:
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金秋十月渐寒之际,「春城」昆明依然春意盎然,和这份一江春月交相辉映的,是学术之海的波光潋滟。「精」英论道精神医学青年医师研讨会昆明站,近日于丁香园线上直播并圆满结束。

本次会议邀请到来自昆明医科大学附属第一医院许秀峰教授和中南大学湘雅二医院吴仁容教授共同担任会议主席。同时,多位精神医学界大咖莅临本次研讨会,聚焦精神分裂症,围绕其脑影像学研究、生物信息学分析、药物基因组学等内容,分享最新研究进展和学术经验。更有精英论道经典环节,对精神疾病治疗进展中的关键因素展开讨论,帮助临床医师开拓思路、提高水平。

有理有据,抗精神病药物基因组学数据挖掘

精神分裂症是由多对微效基因协同并与环境共同作用导致的多因素复杂疾病。基因组学研究发现神经免疫与神经发育新易感基因,丰富了发病机制假说 [1],基因功能解析也提示新易感基因调控脑发育的不同环节 [2]。中国神经科学学会理事暨精神病学基础与临床分会委员,北京大学第六医院岳伟华教授针对抗精神病药物基因组学数据进行了深度挖掘与分享。

中国汉族人群抗精神药物的药物基因组学研究纳入了全国 5 家中心、32 家精神科机构 3030 例精神分裂症患者,接受 7 种临床常用抗精神病药物治疗,随访 6 周,并对部分样本进行芯片检测验证,随访 8 周。

研究发现现有抗精神病药物的新型药理机制易感基因,提供了潜在治疗靶标。SLC1A1、PCHD7、CNTNAP5 等突触传递基因与药物疗效关联,从而形成疗效的个体化差异,多基因协同对药物疗效预测效度良好(71.3%)[1,3-6]

基于此,形成了抗精神病药物基因调整靶向治疗方案,8 周疗效存在显著差异,此外精神分裂症和抑郁症多基因风险评分均较高的患者,使用抗精神病药物治疗 6 周疗效相对较差(尚未发表)。相信该研究样本量的不断积累和进一步分析,将有助于实现精神分裂症客观诊断和个体化治疗。

数往知来,精神分裂症的治疗将走向何方

我国精神分裂症患者依从性差,复发率高,患者失能严重,调查显示患者出院 1 年后复发率为 40.8%,平均复发时间为出院后(6±4)个月,59.4% 的患者在调查时已不能工作或上学 [7]。中国医师协会精神科医师分会委员,暨南大学附属第一医院贾艳滨教授就如何改善精神分裂症的治疗预后这一学界长期以来的关注热点和攻关难点,分享了最新进展。

症状控制方面,患者功能和生活质量改善是目前治疗中的重要目标 [8]。阳性症状控制显著,阴性/认知症状成为治疗难点是我国精神分裂症的治疗现状 [9],但药物控制精神症状,并不意味着患者可以像以前一样正常生活。随着 2019 波兰指南和 2019 加拿大共识的发布,治疗阴性症状和认知症状得到越来越多的重视 [10-12]

药物不良反应方面,随着用药谱的变化,人们从更多的关注 EPS 转向更为广泛的不良反应关注,而 SGA 相关代谢不良反应成为关注热点 [13],国内外均推出指导性文件以期改善患者治疗中的代谢不良反应 [14,15]

此外,新诊断标准的颁布和越来越多新药的临床应用使精神分裂症的个体化治疗成为可能。基于对疗效和副作用巨大的个体差异,生物标记物对于确定精神分裂症患者最佳抗精神病药选择有巨大价值,或可成为未来个体化治疗的基石,进一步改善治疗预后 [16,17]

探索本源,精神分裂症的脑影像学研究

近年最新 Meta 分析显示,相较于健康人群,精神分裂患者左侧皮层厚度普遍变薄,右侧面积普遍变小 [18],也有假说认为皮层灰质网络-白质网络失连接是精神分裂症的重要病理机制 [19]。中国神经科学学会精神病学基础与临床分会委员、精神分裂症临床研究联盟主席,上海市精神卫生中心刘登堂教授,在此基础上对其团队进行的系列脑影像学研究进行了分享。

基于急性期治疗前后的研究发现,精神分裂患者接受第二代抗精神病药物治疗 8 周后,双侧颞上中下回、双侧额上中下等多个脑区体积缩小,抗精神病药物短期/急性期治疗对脑结构产生损害作用 [20]

基于不同病程的横断面研究发现,精神分裂症的脑灰质与脑白质均呈进展性变化,且灰质变化早于白质变化。右侧海马作为体积缩小的唯一脑区,可以作为早期识别的生物学标记 [21]

基于全病管理研究发现,急性期治疗损伤脑灰质,而巩固治疗可恢复部分损害脑区;急性期治疗对脑白质的全局/布局拓扑属性产生有益影响,而巩固治疗可以维持这种有益反应;急性期治疗使异常功能连接逐渐恢复正常/巩固治疗可以维持这种效应(尚未发表)。

另辟蹊径,抑郁障碍的炎症假说进展及探索

免疫炎症假说是抑郁障碍产生的假说之一,它与多种假说相互作用,共同影响抑郁障碍的发生发展,同时抑郁障碍与炎症并非单向因果,二是双向交织的关系 [22,23]。中华医学会行为医学分会青年委员,重庆医科大学附属第一医院傅一笑教授针对近年来抑郁障碍炎症假说的进展及探索,从整体到细节进行了多层面多角度的详细阐述。

从进化和适应角度而言,炎症过程可能是抑郁发生的必经途径。早期免疫功能应用于对抗感染、愈合伤口、防范袭击等进化压力,形成免疫偏斜,人类进化过程中,此类炎症偏斜被抑制,因此包括抑郁症在内的发生炎症改变相关疾病出现以保持平衡。

炎症反应的非特异性,则是共病和疾病模糊界限及研究的切入点。炎症促进女性抑郁和心血管疾病的相关研究认为,风险暴露会导致多种生物系统破坏,导致加剧的促炎症状态,帮助形成和加强抑郁症和心血管疾病相关循环 [24],其中细胞因子在不同的疾病中均有变化,并表现为无特异性、有交叉。

目前抑郁障碍的炎症假说正在进一步寻找新靶点、新证据,尝试诠释验证过程各种途径的新机制,并借助炎症过程探索共病现象。傅一笑教授团队也对青少年抑郁障碍炎症因子水平进行了初步探索,发现相较于对照组,抑郁障碍患者 TNF-α、IL-6 水平更高。

与时俱进,精神分裂症生物信息学分析与初步验证

免疫炎症假说同样是精神分裂症产生的假说之一,研究发现母体产前感染,子代罹患精神分裂症的风险增加 [25]。中国医师协会精神科医师分会精神分裂症工作组、药理组委员,昆明大学附属第一医院程宇琪教授通过团队研究,对精神分裂症相关假说进行了生物信息学分析与初步验证。

研究分为核心基因筛选、功能和通路分析的生物信息学分析,以及孕期感染对子代大鼠行为和血脑屏障影响的实验研究两部分。

生物信息学分析筛选出 5 个核心基因,包括 IL-6、SST、SCG、FOSB、CRH,核心基因主要富集在炎症反应、免疫反应的生物学进程功能。其中 IL6 在各项分析中得分最多,可能是精神分裂症中较有研究价值的基因。

孕期感染动物模型实验中,未能观察到孕晚期感染对子代大鼠血脑屏障完整性及 Occludin 蛋白表达的影响;而孕早期感染则可能影响子代小鼠血脑屏障的通透性及 Occludin 蛋白表达,对 CNS 的炎性蛋白 CD4、CCL2 也可能会有影响(尚未发表)。

精英论道:精神疾病中的神经免疫因素与精神分裂症的近年诊治进展

四川大学华西医院邱昌建教授:精神疾病中的神经免疫因素可能干预核心基因的表达,从而影响精神分裂症的发生发展。我国精神分裂症患者复发率高,结局不佳,因此通过影像学、基因检测等找出相关神经免疫因素、炎症因子,发掘早期预测或诊断的生物标记物,第一时间进行早期干预可能是未来的诊治方向。

中南大学湘雅二医院张燕教授:精神疾病的诊断十分重要,应做好精神症状的归类与标注,对诊断进行准确评估。未来我们希望通过一些临床症状、神经生物学指标的数据,建立预测模型,指向性的找到某类患者与免疫相关,从而能够通过神经免疫试剂盒进行精准诊疗。

新疆维吾尔自治区人民医院邹韶红教授:精神疾病中的神经免疫因素可延伸为单胺类神经递质、神经内分泌、神经可塑性的改变。但是在临床用药过程中,可能出现实践与理论不一致甚至出现不良反应,例如应用非甾体抗炎药治疗抑郁症可能增加脑出血倾向。这些问题值得关注和进一步探讨。

哈尔滨医科大学附属第一医院夏炎教授:神经免疫因素在精神疾病整体发病机制中优势在于便于干预,临床上也有感染后出现精神症状,抗生素治疗后好转的病例。在今后的临床工作中,希望能在症状诊断的基础上,从基因学组、表达学组、免疫学组、代谢学组等研究中寻找相关生物标记物组,助力精准诊治。

北京大学第六医院石川教授:心理因素可以影响免疫因素,反之免疫因子也能影响精神疾病,尤其在难治性精神疾病中多可观察到免疫因子的数值变化。目前难点在于,跨疾病免疫因子表达的特异性不强,以及治理过程中相关免疫因子的敏感性是否与疾病本身行为学改变相一致,仍需要进一步探索。

总结

精神分裂症、抑郁障碍等精神疾病的病理机制研究是当前的临床热点,近年来也形成了许多重要的理论与成果,与会专家对此作出深度解析,并分享了学术成果与临床经验。精神分裂症患者脑影像学提示脑部产生结构性变化,其治疗阴性症状和认知症状得到越来越多的重视。神经免疫因素、炎症假说对精神分裂症、抑郁障碍为代表的精神疾病有着显著影响,未来在症状诊断的基础上,发掘早期预测或诊断的生物标记物,或许能为精神疾病患者的精准治疗添上浓墨重彩的一笔。这一天或许还需要等待一些时间,但相信不会太久!


参考文献

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2. Zhang et al. Cell Rep 2019

3. Yu et al. Lancet Psychiatry 2018

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7.  中华精神科杂志.2012; 45(1):25-8.

8.  中国精神分裂症防治指南(第二版)

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11. Psychiatr Pol. 2019 Jun 30;53(3):525-540.

12. CNS Spectr 2019;24(1):154-162.

13. Pharmacol Res. 2015 Nov;101:74-85

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22. Eleompre Beurel,et al. The Bldirectional Relationship of Depression and inflammation: Double Trouble. 2020.107(2):234-256

23. Foster Jane A, et al. Stress & the gut-brain axis: Regulation by the microbiome.2017,7:124-136

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25. Younga H. Lee, Am J Psychiatry. 2020 January 01;177(1):66-75

编辑: 夏莲

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