摘要：
☑ IV 期临床研究 REPLACE 达到主要复合终点，安吉奥®（利奥西呱）治疗对 PDE-5i 反应不足的肺动脉高压结果阳性；
☑ 与 PDE-5i 治疗组相比，利奥西呱治疗组中达到临床改善的主要复合终点的患者数量翻倍；
☑ REPLACE 研究证实，利奥西呱在从 PDE-5i 转换为利奥西呱的患者中耐受性普遍良好；
☑ 利奥西呱不依赖于 NO 浓度的独特双重作用机制可能是利奥西呱能给 PDE-5i 反应不足的 PAH 患者带来显著获益的原因
默沙东近日公布了 REPLACE 研究的结果。REPLACE 研究是一项全球多中心、双臂、随机、对照、开放标签的 IV 期临床研究，在 22 个国家，81 个中心开展，旨在评估对 5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）治疗反应不足的肺动脉高压（PAH）患者，转换为安吉奥®（利奥西呱）治疗的可行性。本项研究达到主要研究终点，且安全性结果与利奥西呱已知的安全性特征一致。REPLACE 研究是拜耳与默沙东合作项目的一部分，其数据已在 2020 年 9 月 7-9 日召开的欧洲呼吸学会（ERS）大会上以口头报告的形式展示。
REPLACE 研究结果显示：对 PDE-5i 反应不足的 PAH 患者，转为利奥西呱治疗可得到显著获益
REPLACE 为期 24 周的研究，评估了 226 例肺动脉高压患者从 PDE-5i 治疗转换到利奥西呱的临床治疗效果，这些患者接受了联合或不联合 ERA 的 PDE-5i 治疗但仍处于中等风险。REPLACE 研究将患者随机分成两组，一组接受 PDE-5i 转换为利奥西呱的治疗，另一组维持当前 PDE-5i 的治疗方案。
REPLACE 研究达到主要研究终点—没有临床恶化前提下的临床改善复合终点。与 PDE-5i 治疗组相比，利奥西呱治疗组中达到临床改善的复合终点的患者数量翻倍（分别为 41% 和 20%）（OR = 2.78；95% CI [1.53-5.06]；p = 0.0007）。不管 PAH 是哪种类型，治疗前使用哪种方案治疗，利奥西呱组的改善比例保持一致。
图 1-达到临床改善的复合终点的患者比例图
Figure 1-Proportion of patinents achieving the composite primary endpoint
利奥西呱组显著改善临床恶化事件患者人数和首次事件时间：利奥西呱治疗组发生经判定后临床恶化事件的患者数量（1%）显著少于 PDE-5i 组（9%）（OR = 0.10；95% CI [0.013-0.725]；p = 0.0047）。与 PDE-5i 组相比，利奥西呱组首次临床恶化事件发生时间显著延长（p = 0.007）。
图 2-临床恶化时间 Kaplan-Meier 分析图
Figure 2-Kaplan-Meier analysis of time to clinical worsening
从 PDE-5i 转换为利奥西呱，患者耐受性良好：两个治疗组之间的整体不良事件发生率相似（利奥西呱组为 71%，PDE-5i 组为 66%），但 PDE-5i 组（17%）的严重不良事件发生率高于利奥西呱组（7%）。
利奥西呱不依赖于 NO 浓度的独特双重作用机制，可能是利奥西呱能给 PDE-5i 反应不足的 PAH 患者带来显著获益的原因
NO-sGC-cGMP（一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷）是影响肺动脉高压的重要通路： 生理状态下，NO 是产生于内皮细胞的生物信使，与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合后，催化三磷酸鸟苷（GTP）成为环磷酸鸟苷（cGMP）。cGMP 对血管平滑肌细胞的调控发挥重要作用，包括舒张血管、抗纤维化、抗炎症和抑制平滑肌细胞过度增殖。而肺动脉高压患者中，内皮功能障碍，内源性 NO 减少，cGMP 合成减少，无法发挥正常作用。而且随着疾病进展，肺动脉高压患者体内 NO 水平逐渐降低。
图 3 NO-sGC-cGMP
利奥西呱和 PDE-5i 均是作用于 NO-sGC-cGMP 通路，但机制截然不同：PDE-5i 是通过抑制 cGMP 的分解来达到增加 cGMP 的效果，是需要依赖 NO 来发挥作用的。而利奥西呱具有不依赖于 NO 浓度的独特双重作用机制：在 NO 缺乏情况下，利奥西呱可以不依赖 NO 直接与 sGC 结合，增加 cGMP 合成；另外，利奥西呱还可通过稳定 NO-sGC 的结合，提高 sGC 对内源性 NO 的敏感度，合成更多的 cGMP。双管齐下，达到舒张血管，降低肺动脉高压的作用。[1] 这可能可以解释利奥西呱为什么可以给 PDE-5i 反应不足的 PAH 患者带来显著获益。
利奥西呱作为领先进入中国的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂 [2]，已于 2017 年获国家食品药品监督管理总局批准用于治疗动脉性肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, CTEPH）[3]，是国内唯一具备 PAH 和 CTEPH 双适应症的肺动脉高压治疗靶向药物，目前已进入国家医保。
参考资料：
[1] https://www.ixueshu.com/document/d91195ba54a36d44318947a18e7f9386.html 中国新药杂志 [文章编号]1003-3734（2015）01-0001-04.
[2] http://www.msdchina.com.cn/media-center/newsroom/company_news_2017-09-27.xhtml.
[3] https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20180322103801253.html 2017 年度药品审评报告.
[4] Hoeper MM, Ghofrani HA, Al-Hiti H. Switching from phosphodiesterase type 5 inhibitors to riociguat in patients with PAH: The REPLACE study.