前言：化疗引起的恶心和呕吐 (CINV) 是化疗患者常见不良反应之一，CINV 不仅增加患者的痛苦，而且影响化疗的顺利进行。因此，良好的 CINV 预防对减轻患者胃肠道反应，改善患者生活质量，提高抗肿瘤效果具有积极的作用。奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊是奈妥匹坦和帕洛诺司琼的固定复方制剂，仅需 1 粒，同时阻断两条 CINV 关键通路（NK1 受体和 5-HT3 受体），预防急性和延迟性 CINV 疗效长达 5 天，安全性良好，国内外止吐指南均有推荐 [1-5]。现分享一例临床病例。
临床资料
张 XX，女性，52 岁
病史：既往体健，无过敏史。
主诉：确诊右肺癌 2 月余。
体格检查：ECOG 1 分，身高：158 cm，体重:65 Kg。右侧胸廓饱满，右肺叩诊呈浊音，右肺呼吸音低，左肺叩诊呈轻音，呼吸音清，未闻及干湿性啰音。余未见阳性体征。
诊疗过程
患者因「咳嗽伴胸闷、憋气 1 月」于 2020-06-18 就诊于 XX 县人民医院，行胸部 CT 检查示：右上肺占位性病变，最大径约 3.5 cm，伴右肺门、纵隔淋巴结肿大；右侧大量胸腔积液。诊断为：1、右肺癌并右肺门淋巴结、纵隔淋巴结转移；2、右侧大量胸腔积液。并在该院行右侧胸腔穿刺引流术，胸水中查到恶性肿瘤细胞。
2020-06-22 患者就诊于我院，行右上肺病灶穿刺活检，病理示：腺癌，免疫组化示：NapslnA(+)、TTF-1 (+)、CK8/18 (+)、CK5/6(-)、P63(-)、Syn(-)。基因检测示：EGFR、ALK、MET、ROS、BRAF 等驱动基因均为阴性，PD-L1 阴性。诊断：右上肺腺癌 (cT2aN2M1a IVa 期)。
患者于 2020-6-29 开始行第 1 周期化疗，具体方案为：贝伐珠单抗注射液 400 mg 静脉滴注 d1，注射用培美曲塞二钠 800 mg 静脉滴注 d1, 注射用顺铂 60 mg 静脉滴注 d1-2, 21 天为一周期。CINV 预防方案：第一天化疗前 30 分钟应用地塞米松磷酸钠注射液 5 mg 静脉注射，盐酸帕洛诺司琼注射液 0.25 mg 静脉注射；第二天继续给予地塞米松磷酸钠注射液 5 mg 静脉注射，不再给予帕洛诺司琼注射液。第一天患者出现轻微恶心，无明显呕吐，第 2 天开始患者出现明显的恶心、呕吐，呕吐 6 次，给予盐酸异丙嗪、盐酸甲氧氯普胺等解救治疗，同时给予补液、营养支持治疗，化疗后患者咳嗽伴胸闷憋气症状明显缓解。
患者于 2020-7-21 开始行第 2 周期化疗，方案同前，化疗前 1 h 服用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊 1 粒 进行 CINV 预防，整个化疗周期完全无恶心，无呕吐，咳嗽症状进一步减轻，体力改善，化疗后出现 II 度骨髓抑制，表现为白细胞减少，给予对症处理后骨髓抑制解除。
患者于 2020-08-13 第 3 次入院，此时患者偶有咳嗽，无胸闷、憋气症状。入院后行胸部强化 CT 检查示：右侧胸腔积液消失，右上肺病灶明显缩小，临床评价为 PR。并于 2020-08-15 行第 3 周期化疗，方案同前，化疗前 1 h 服用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊 1 粒进行 CINV 预防，整个化疗周期完全无恶心，无呕吐。化疗后 1 周左右出现 IV 度白细胞减少，伴发热，体温最高 38.7℃，给予粒细胞刺激因子注射液 200 μg 皮下注射 2/日，d1-3，FN 治愈。
患者于 2020-09-10 第 4 次入院，此时患者无明显症状，ECOG 0 分。入院后给予第 4 周期化疗，方案同前，化疗前 1 h 服用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊 1 粒进行 CINV 预防，整个化疗周期完全无恶心，无呕吐。化疗后 48 小时给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液 6 mg 皮下注射，患者无明显不适。
讨论
化疗有剂量限制性毒性、累积毒性，化疗所致恶心呕吐（CINV）是患者常见不能忍受的主要毒性之一。CINV 是化疗最常见的不良反应，即使常规预防应用止吐药物，该不良反应也时常发生，令人畏惧化疗。然而，CINV 在很大程度上是可预测、可预防的，尤其是新药的研发成功，为患者提供了更多的选择，个体化治疗止吐有了更多的可行性。
CINV 可以预测。含有顺铂的化疗是高致吐风险化疗方案，必须做一级预防。其中关键问题是预防能不能做好、做到位。本例患者首程化疗使用了帕洛诺司琼联合地塞米松预防止吐，还是出现了急性和延迟性恶心呕吐，提示首次一级预防失败，之后的化疗改换为奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊预防后没有再出现消化道不良反应。而且，是在没有使用激素的情况下收到的良好效果，因为患者首次应用地塞米松出现了失眠、严重呃逆而拒绝再用。2 天的化疗属于多日化疗，如果出现恶心呕吐往往产生叠加，比较严重，容易持久。本例患者前后两个止吐方案疗效对比后，不难发现复合制剂一次一片口服，简单、易行，以高效控制急性、延迟性呕吐，化疗得以顺利进行。
如此高效长效止吐的，基于奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊是新型止吐药物，是全球第一个复合型止吐药物，由新型长效 NK-1 受体拮抗剂奈妥匹坦（半衰期 >90 h）和第二代 5-HT3 受体拮抗剂帕洛诺司琼（半衰期 >40 h）组成，单次使用可同时靶向两个与止吐相关的关键通路，简化了以往预防方案 [6]。保障患者化疗的顺利进行，以及化疗期间良好的生活质量，避免产生爆发性、难治性、预期性呕吐及生活质量下降。对于高致吐、中致吐化疗方案有高危致吐风险因素患者推荐尽早（在第一个化疗周期）采用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊这种高效、简单的止吐方案。
专家点评
癌症被认为是 21 世纪世界各国死亡的主要原因，也是提高预期寿命的唯一最重要的障碍。有数据表明，在 2018 年全球约有 1810 万新发肿瘤患者和 960 万肿瘤死亡病例，其中肺癌最常见，占新发肿瘤患者人数 11.6%，占肿瘤死亡患者人数的 18.4%。在中国，男性肺癌的发病率高于 40/10 万人，而女性约为 22.8/10 万人 [7]。在西方发达国家，大约 62% 的肺癌患者诊断时已经处于晚期 [8]。目前，化疗是治疗癌症的主要方式之一，而 CINV 是一种常见的化疗副反应，发生率高达 80%，会导致患者出现严重的代谢紊乱、营养缺乏和厌食症、身心状况的恶化、骨折、伤口开裂、退出抗肿瘤治疗和自理能力功能退化 [9]，严重影响患者的生活质量。
对于 CINV 的管理，预防性用药是控制恶心呕吐的关键，接受多日抗肿瘤药物治疗的患者面临急性和延迟性恶心呕吐的双重风险，抗肿瘤药物首日后急性和延迟性恶心呕吐重叠 [5]。5-HT3 受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致恶心呕吐的标准治疗，通常主张在化疗全程使用 5-HT3 受体拮抗剂，地塞米松应连续使用至化疗结束后 2-3 天。对于高致吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案，如含顺铂的多日方案，可以考虑加入 NK-1 受体拮抗剂，复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼胶囊兼具 NK-1 受体拮抗剂和 5-HT3 受体拮抗剂的作用机制，且使用方便，在多日化疗高致吐方案中可考虑使用[10]。
在一项前瞻性单剂量奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊预防接受多日化疗的肉瘤患者 CINV 的研究中，化疗方案为表柔比星 35 mg/m2+异环磷酰胺 3000 mg/m2，第 1-3 天，21 天为一周期，结果显示，第一个化疗周期 88.9% 的患者达到全程完全缓解，急性期和延迟期完全缓解率分别为 88.9% 和 100%，在 7 天的观察期没有患者需要解救用药，后续两个化疗周期全程完全缓解率为 88.9% 和 82.4%，且耐受性良好 [11]。本例患者在第一个化疗周期频繁发生爆发性恶心呕吐，需要解救治疗，提示 CINV 控制不佳，应该选择三联预防方案。因此在第二个化疗周期开始前进行重新评估，并在第二个化疗周期进行 CINV 预防处理时进行方案调整。
另一项多剂量奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊预防进行自体造血干细胞移植前接受多日高剂量化疗的非霍奇金淋巴瘤患者的 CINV IIa 期临床研究中，没有联合地塞米松，急性期、延迟期和全程的完全缓解率分别为 88.6%、98.6% 和 87.1%，且耐受性良好 [12]。同时，患者主诉地塞米松会导致严重失眠和呃逆，考虑到患者对糖皮质激素不耐受，停用地塞米松，给予奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊单药进行预防。随后化疗周期患者反馈全程无呕吐、无恶心，CINV 控制良好。
病例点评专家
王彩霞 教授
山东第一医科大学附属省立医院 肿瘤中心
医学博士、主任医师、硕士生导师
济南市历下区人民医院外部理事
农工党山东省医药卫生工作委员会主任
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组 委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会主任委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会免疫治疗协作组 组长
山东省老年学学会生物靶向治疗专业委员会主任委员
国家卫生健康委「肺癌规范化诊疗」项目专家顾问
山东省老年学和老年医学学会常务理事
山东省医师协会肿瘤多学科综合治疗专业委员会副主任委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
山东省疼痛医学会肿瘤整合医学专业委员会副主任委员
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会副主任委员
山东省医师学会肿瘤化疗医师分会常委
山东省老年医学会老年肿瘤专业委员会常委
病例提供专家
薛国亮 主治医师
山东第一医科大学第一附属医院（山东千佛山医院）肿瘤微创科
长期从事恶性肿瘤的化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗的工作研究，对肺癌、原发性肝癌、食管癌、胃癌、大肠癌等常见肿瘤的诊断及治疗有丰富的经验。
尤其擅长「冷循环微波消融治疗」、「放射性碘 125 粒子植入治疗」、「肝癌的 TACE 治疗」等局部治疗。
参考文献：
1. Aapro M, Zhang L, Yennu S, et al. Preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting with netupitant/palonosetron, the first fixed combination antiemetic: current and future perspective. Future Oncol. 2019;15(10):1067-1084.
2. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;JCO.20.01296. doi:10.1200/JCO.20.01296.
3. Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v119-v133
4. NCCN: National Comprehensive Cancer Network; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis Version 2.2020. Available from: http://www.nccn.org
5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南 2019.
6. Aapro M, Zhang L, Yennu S, et al. Preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting with netupitant/palonosetron, the first fixed combination antiemetic: current and future perspective. Future Oncol. 2019 Apr;15(10):1067-1084.
7. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424.
8. Jones GS, Baldwin DR. Recent advances in the management of lung cancer. Clin Med (Lond). 2018 Apr 1;18(Suppl 2):s41-s46.
9. PDQ® Supportive and Palliative Care Editorial Board. PDQ Treatment-Related Nausea and Vomiting. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated <06/03/2020>. Available at: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/nausea/nausea-hp-pdq.
10. 姜文奇, 巴一, 冯继锋, et al. 肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识 (2019 年版)[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）， 2019， 11（11）：16-26.
11. Badalamenti G, Incorvaia L, Messina C, et al. One shot NEPA plus dexamethasone to prevent multiple-day chemotherapy in sarcoma patients. Support Care Cancer. 2019 Sep;27(9):3593-3597.
12. Di Renzo N, Musso M, Scimè R, et al. Efficacy and safety of multiple doses of NEPA without dexamethasone in preventing nausea and vomiting induced by multiple-day and high-dose chemotherapy in patients with non-Hodgkin's lymphoma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation: a phase IIa, multicenter study. Bone Marrow Transplant. 2020 Apr 28. doi: 10.1038/s41409-020-0909-2. Epub ahead of print. PMID: 32346078.