利妥昔单抗的出现已经给大部分非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）患者带来了生存希望，经过大量的随机对照/前瞻性研究，利妥昔单抗在其中的应用也已成熟。但是关于利妥昔单抗在发病率较低的 NHL 患者中研究较少，应用也不成熟，本文通过文献检索和收集，介绍利妥昔单抗在血管内大 B 细胞淋巴瘤（Intravascular large B-cell lymphoma，IVLBCL）、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤（Primary mediastinal B-cell lymphoma ，PMBCL）及成人伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）中的最新研究。
1.《柳叶刀肿瘤学杂志》: R-CHOP 联合大剂量甲氨蝶呤治疗初治 IVLBCL
研究目的：
IVLBCL 是一种罕见的侵袭性 B 细胞淋巴瘤，目前还没有标准治疗方案，根据既往研究，R-CHOP 方案可以取得一定的疗效，但是中枢神经系统复发风险较高，3 年的复发率达到 25%。本研究旨在探究 R-CHOP 联合大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）的安全性和有效性。
研究设计：
单臂，Ⅱ期研究，入组患者为组织病理学诊断的初治 IVLBCL 患者，无明显的中枢神经系统受累，年龄 22-79 岁、ECOG 0-3 分（n = 38）。
入组患者进行 3 周期 R-CHOP+2 周期 R 联合 HDMTX（3.5 mg/m2，每周期 d2）+3 周期 R-CHOP，甲氨蝶呤 15 mg、阿糖胞苷 40 mg、泼尼松 10 mg 在 R-CHOP 期间鞘内注射 4 次。
研究结果：
中位随访 3.9 年，2 年 PFS 为 76%(95% CI 58–87)，2 年 OS 为 92%（95%CI：77-97%）（见图 1）。随访期间仅有 1 例患者出现了中枢神经系统复发，中枢神经系统复发风险仅为 2.7%（95%CI: 0.2-12%）。最常见的不良事件为 3-4 级中性粒细胞减少和白细胞减少，严重不良事件为发热性中性粒细胞减少伴低血压、高血压和脑出血，在研究期间没有发生治疗相关的死亡。研究结果显示 R-CHOP 联合高剂量甲氨蝶呤伴化药鞘内注射是治疗无明显 CNS 受累初治 IVLBCL 患者的安全有效方案。
图 1，A，2 年 PFS 率；B，2 年 OS 率
2. 2020EHA 口头汇报：放疗和剂量加强 R-CHOP 在 PMBCL 中的作用
研究目的：
PMBCL 是一种多见于年轻患者的侵袭性淋巴瘤，临床治疗基于 R-CHOP 或类似方案。但是由于 RCT 数据少，治疗强度及放疗（Radiation therapy ，RT）巩固的作用仍有争议。该研究为 UNFOLDER 试验的 PMBCL 亚组分析，目的为研究强化治疗和 RT 对 PMBCL 的作用。
研究设计：
目前为止 PMBCL 样本量最大的随机对照前瞻性研究，入组患者为 18-60 岁，aaIPI = 0 伴大包块 [≥ 7.5 cm] 或 aaIPI = 1 的 PMBCL 患者（n = 131）。
采用 2×2 析因设计，将患者随机分为 4 组： 6×R-CHOP-14（n = 39）； 6×-R-CHOP-21（n = 43）；6×R-CHOP-14+RT（n = 22）；6×R-CHOP-21+RT（n = 27），放疗在 6 周期 R-CHOP 后 2-6 周开始，累积剂量为 39.6 Gy（1.8 Gy，5×/周）。研究的主要终点为 EFS，次要终点为 PFS 和 OS。
研究结果：
纳入研究的 131 名患者，中位年龄为 34 岁，54% 为女性。其中接受放疗联合 6×R-CHOP-21 与放疗联合 6×R-CHOP-14 的患者 3 年 EFS 率无显著差异（86% vs 90%，p = 0.515），接受 RT 患者的 3 年 EFS 率显著高于未接受 RT 患者（94% vs 78%，p = 0.007）（见图 2）。此外，给药强度增加或接受放疗均未显著提高患者 PFS 和 OS（见表 1）。aaIPI = 0 患者中无不良事件发生，但是在多因素分析中，aaIPI = 1 患者 LDH 升高 2 倍是显著独立不良预后因素，HR[LDH>2ULN]EFS = 4.5 [95%CI: 1.5-13.4], p = 0.006；HR[LDH>2ULN]PFS = 7.9 [1.8-34.8], p = 0.007。发现与 RT 相关的 ≥ 3 级毒性反应，包括恶心（2%），食道炎/吞咽困难（6%），喉部反应（2%），局部皮肤（2%）和感染（2%）。该研究证明 R-CHOP 方案在 PMBCL 患者中 3 年 OS 可达 96% 以上，但是 6×R-CHOP-21 v 与 6×R-CHOP-14 患者的临床结果无显著差异。
图 2 A, 接受 6×R-CHOP-21-/+RT vs 6xR-CHOP-14-/+RT 患者的 3 年 EFS 率；B，放疗 vs 未放疗患者的 3 年 EFS 率
表 1，不同组别患者 3 年 PFS 率和 3 年 OS 率
3.《临床肿瘤学杂志》：DA-EPOCH-R 治疗初治、风险分层后 BL 的多中心研究
研究目的：
BL 是一种高侵袭性的 B 细胞淋巴瘤，使用强化疗方案有可能治愈，但是急性毒副作用大，留有后遗症。该研究旨在探究剂量调整的 EPOCH 方案联合利妥昔单抗（DA-EPOCH-R) 对成人 BL 的安全性和有效性。
研究设计：
多中心前瞻性单臂研究，入组患者为初治成年 BL 患者。对患者进行分层，低危患者接受 3 周期 DA-EPOCH-R；高危患者接受 6 周期 DA-EPOCH-R 联合鞘内 CNS 预防，若涉及软脑膜，可延长鞘内治疗（见图 3）。研究的主要终点为 EFS，次要终点为毒性和 EFS 与 OS 预估值。
图 3 根据患者风险层级的治疗策略
研究结果：
中位随访 58.7 个月，患者 4 年 EFS 率和 4 年 OS 率分别为 84.5% 和 87.0%，其中低风险组 4 年 EFS 率为 100%，高风险组 4 年 EFS 率为 82.1%（见图 4）。亚组分析显示，无论患者年龄、HIV 状况或 IPI 得分，该治疗均有效。研究过程中，发生 5 例治疗相关死亡，16% 治疗周期治疗中出现粒缺伴发热，但是肿瘤溶解综合征少见。脑脊液受累患者早期毒性相关死亡或治疗失败的风险最高，因此对脑脊液受累的成人患者需要改善治疗策略。总体上，该研究显示，对患者分层后进行 DA-EPOCH-R 的治疗策略有效且患者耐受良好。
图 4 A，所有患者的 4 年 EFS 率；B，所有患者的 4 年 OS 率；C，低风险患者的 4 年 EFS 率；D，高风险患者的 4 年 EFS 率。
利妥昔单抗作为一种运用成熟的抗 CD20 单克隆抗体注射剂，显著提高了淋巴瘤患者的治疗疗效。由于 IVLBCL、PMBCL 及 BL 等成人淋巴瘤发病率低，其相关的临床试验入组耗时长，研究数据较少，但我们从今年的最新研究中看到，在大样本量的试验中，利妥昔单抗的作用仍显著，为这类患者带来了福音。
参考文献：
1. Shimada K, Yamaguchi M, Atsuta Y, et al. Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone combined with high-dose methotrexate plus intrathecal chemotherapy for newly diagnosed intravascular large B-cell lymphoma (PRIMEUR-IVL): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):593-602.
2. 2020 EHA:Abstract S230: ROLE OF RADIOTHERAPY AND DOSE-DENSIFICATION OF R-CHOP IN PRIMARY MEDIASTINAL B-CELL LYMPHOMA: A SUBGROUP ANALYSIS OF THE UNFOLDER TRIAL OF THE GERMAN LYMPHOMA ALLIANCE (GLA)
3. Roschewski M, Dunleavy K, Abramson JS, et al. Multicenter Study of Risk-Adapted Therapy With Dose-Adjusted EPOCH-R in Adults With Untreated Burkitt Lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38(22):2519-2529.