癌症（恶性肿瘤）已经成为严重威胁全国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示，2015 年（国家癌症中心统计数据滞后 3 年），全国新发恶性肿瘤病例约 392.9 万人，较前一年增加 12.5 万，增长率为 3.2%；2015 年全国恶性肿瘤死亡病例约 233.8 万人，较前一年增加 4.2 万，增长率为 1.8%（图 1）。
图 1
现，诺瀚康医学检验实验室最新推出 500 基因升级版，针对肿瘤患者，扩大基因的检测范围，最大程度为患者寻找最具临床指导意义的治疗方案。500 基因检测适用于绝大多数实体瘤患者，覆盖几乎全部靶向药物基因靶点，一次检测涵盖靶向用药、免疫用药、化疗用药三大需求。
500 基因升级版panel具有以下特点：
500 多个基因，涵盖多种实体瘤的驱动基因；
同时对 DNA 和 RNA 进行检测，对关键靶标和免疫治疗标志物进行全面、综合的评估；
检测多种变异类型：SNVs，indels，CNVs，fusions，splice variants；
肿瘤免疫相关内容：TMB，MSI。
500+ 基因基于 1080 个全球性临床试验、28 个指南/共识（NCCN、CSCO、ESMO 等）进行筛选，测序覆盖了筛选基因的全部 CDS 序列，包含了多达 51 个融合基因。其测序均一性和覆盖度均>95%。其优越的性能表现见下表：
变异类型 | 灵敏性 | 阳性预测值值 | 特异性 |
SNV | 98.51% | 99.82% | — |
Indel | 98.41% | 96.88% | — |
CNV gain | 97.1% | — | 100% |
CNV loss | 89.4% | — | 100% |
MSI | 96% | — | 99% |
500 基因升级版与 500 基因（旧版）对比，如下：
一、新增 MSI(microsatellite instability)检测：提示遗传、用药、结直肠癌预后
微卫星（microsatellite，MS）是指细胞基因组中以少数几个核苷酸（多为 1~6 个）为单位串联重复的 DNA 序列，又称短串联重复（short tandem repeat，STR）。DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI），同时导致基因组呈现高突变表型。肿瘤中，MMR 功能缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）往往由于MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2）及其相关基因 EPCAM 的致病性突变导致，也可能由于 MLH1 启动子区高甲基化引起的 MLH1 表达缺失导致。根据 MSI 程度，可分为高度微卫星不稳定（MSI-high，MSI-H）、低度微卫星不稳定（MSI-low，MSI-L）和微卫星稳定(microsatellite stability，MSS)。
dMMR 通常会导致 MSI-H，其与结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。MSI-H 的肿瘤患者提示有患遗传性肿瘤的可能，可进一步通过 MMR 基因检测确定所患肿瘤是否为遗传性肿瘤，以管理自身病情和提示家庭成员疾病风险。
结直肠癌 NCCN（美国国家综合癌症网络）指南提示，MSI-H 的结直肠癌患者接受 Nivolumab±ipilimumab 或Pembrolizumab 免疫治疗可能有效。同时，针对II期结肠癌患者进行的大样本随机临床研究发现，MSI-H 患者较 MSS 或 MSI-L 患者的预后更好，但 MSI-H 患者不能从 5-FU 的辅助治疗中获益。
此外，临床研究表明，在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体肿瘤中，MSI-H 的肿瘤患者均可能受益于 Pembrolizumab 等 PD-(L)1 免疫治疗。MSI-H 在各恶性肿瘤中所占比例情况见图 2。
图 2 The landscape of MSI across TCGA exomes.
二、新增 RNA 检测：检测基因融合，提示用药
融合基因，是指将两个或多个基因的编码区首尾相连，置于同一套调控序列（包括启动子、增强子、核糖体结合序列、终止子等）控制之下，构成的嵌合基因。融合基因指导翻译的致癌融合蛋白可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。
已在多种肿瘤中发现了融合基因，例如 EML4-ALK、KIF5B-RET、CD74-ROS1、NTRK3-ETV6 等。针对不同融合形式，已有多种对应靶向药物用于临床。例如，克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib、劳拉替尼等可用于 ALK 融合的肿瘤；克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼等可用于 ROS1 融合的肿瘤；Selpercatinib、卡博替尼、凡德他尼等可用于 RET 融合的肿瘤；Larotrectinib、Entrectinib 等可用于 NTRK 融合的肿瘤。其它融合基因还包括 FGFR、BRAF、GNAS、TFE3 等（部分基因见图 3），且已有对应靶向药物用于临床或正在研究中。
因此，对肿瘤患者进行融合基因的检测，有助于其精准选择靶向治疗方案。
图 3 Gene assessment across pan-cancer in-frame FGs.
三、新增染色体缺失分析：诊断、提示预后、用药
染色体缺失是指生物的染色体上缺失了一段。会由热、辐射线、病毒感染、化学因子、转移子或重组酶发生错误等引起。在某些肿瘤中，染色体缺失具有诊断以及提示用药的价值。例如，在神经胶质瘤中，若存在染色体 1p19q 联合缺失，可协助临床诊断肿瘤类型，提示预后良好（图 4），且对烷化剂化疗或放疗+烷化剂化疗敏感。
图 4 Kaplan–Meier curves demonstrating overall survival of patients with IDH 1/2 mutation and 1p19q co-deleted gliomas
科技普惠大众是诺瀚康医学检验实验室（四川诺瀚康科技有限公司/成都诺瀚康医学科技有限公司）始终坚持的信念。我们坚持每半年根据最新指南与最前沿研究更新我们的 panel，2020 年 7 月，诺瀚康医学推出最新更新的包含各癌种（肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌等）的 panel，坚持产品与服务并进，面向临床提供测序服务，同时也加紧研发脚步，扩大自己的产品线，真正做一家高质量的高科技企业。
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参考文献：
[1] Estimating the Global Cancer Incidence and Mortality in 2018: GLOBOCAN Sources and Methods.Int J Cancer. 2019 Apr 15;144(8):1941-1953.
[2] Classification and Characterization of Microsatellite Instability Across 18 Cancer Types . Nat .Med.2016.Nov;22(11):1342-1350.
[3] FusionGDB: fusion gene annotation DataBase. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D994-D1004.
[4] Impact of Gross Total Resection in Patients With WHO Grade III Glioma Harboring the IDH 1/2 Mutation Without the 1p/19q Co-Deletion.J Neurooncol. 2016 Sep;129(3):505-514.