阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）临床诊断一方面依赖常用生物标志物包括 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和脑脊液（CSF）中病理 tau 水平，一方面依赖 AD 病理学成像。但这些诊断方法的各种缺点极大地限制了它们在临床上的广泛应用，因此亟需开发更便宜、更低创的方法，而血浆生物标志物则是首选的靶点。
目前，检测血浆中 Aβ42、t-tau 的技术有很多，如 ELISA、CLIA、超灵敏免疫磁减量法（IMR）等。经过临床验证，免疫磁减量法（IMR）比其他方法更加灵敏（Chiu 等人，2012 年，2013 年；Chen 等人，2019 年；Lue 等人，2019a），但需要更多的临床验证来确定 IMR 在 AD 诊断中的可靠性。
本文研究者采用 IMR 测定血浆 Aβ42 和总 tau（t-tau）水平，并结合 Aβ42×t-tau 值、蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易精神状态检查（MMSE），在模型中分析所有这些变量的作用。通过一系列结果表明，血浆 Aβ42 和 t-tau 联合 MoCA 的多因素模型可作为临床判断健康和 AD 患者的可行模型。
研究者首先招募了 40 位 AD 患者和 57 位认知功能正常的受试者。所有患者均进行磁共振成像（MRI）和 PET-PiB 扫描检查确认无误，然后采用 IMR 技术对所有 97 份采集的血浆样品进行 Aβ42 和 t-tau 浓度测定。IMR 的机制和技术的细节已经被报道过（Nasreddine 等人，2005；Lee 等人，2016；Y ang 等人，2017b）。最后对数据分别进行受试者操作特性曲线分析（ROC）、斯皮尔曼相关分析和数理逻辑回归分析。
结果显示：
（1）使用 IMR 测定，对照组和 AD 患者组 t-tau 浓度、Aβ42 浓度、Aβ42×t-tau 和 Aβ42/t-tau 浓度平均值，都有显著性差异，所以血浆 Aβ42 和 t-tau 可以作为 IMR 诊断 AD 的有效生物标志物，而 Aβ42×t-tau 值更能有效地鉴别正常人和 AD 患者。
（2）斯皮尔曼相关分析显示，对照组 Aβ42 水平与年龄呈强负相关；Aβ42×t-tau 值与年龄呈显著负相关，AD 患者组 t-tau 水平与 MMSE 评分呈极强负相关，因此，在 AD 患者中，MMSE 值越低，表示疾病的严重程度越严重，血浆 t-tau 蛋白水平越高。
（3）使用引入了变量 Aβ42、Aβ42×t-tau 和 MoCA 的模型生成 ROC 曲线，分析后得出 Aβ42×t-tau 的生物标志物组合具有最高的敏感性、特异性。
（4）为了进一步研究利用 SPSS 软件进行数理逻辑回归分析，模型引入了变量 Aβ42、t-tau、Aβ42×t-tau、MMSE 和 MoCA，该五变量模型总体预测准确率为 97.8%，而 Aβ42、t-tau 和 Aβ42×t-tau 三变量的模型总体预测率为 96.7%。
综上所述：
该研究将变量 Aβ42、t-tau、Aβ42×t-tau、MMSE 和 MoCA 引入模型并进行分析，通过数理逻辑回归分析每个变量在模型中的作用，进一步确定可以用 Aβ42、Aβ42×t-tau 和 MoCA 作为 AD 的伴诊诊断，与以前使用单一生物标志物相比，大大提高了诊断的有效性和稳定性。
此外，由于血液样本比脑脊液更容易获得，血浆生物标志物更适合用于 AD 的早期诊断，虽然 AD 的早期筛查和诊断不太可能依赖于单个或多种血液标志物，但这些信息对于辅助诊断具有重要作用，也为临床医生提供 AD 的早期预警和早期干预。
参考文献：
1. Chiu, M. J., Yang, S. Y., Chen, T. F., Chieh, J. J., Huang, T. Z., Yip, P. K., et al. (2012). New assay for old markers-plasma beta amyloid of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Curr. Alzheimer Res. 9, 1142–1148. doi: 10.2174/156720512804142967
2. Chiu, M. J., Yang, S. Y., Horng, H. E., Yang, C. C., Chen, T. F., Chieh, J. J., et al. (2013). Combined plasma biomarkers for diagnosing mild cognition impairment and Alzheimer’s disease. ACS Chem. Neurosci. 4, 1530– 1536.
3. Chen, T. B., Lee, Y. J., Lin, S. Y., Chen, J. P., Hu, C. J., Wang, P. N., et al. (2019). Plasma Abeta42 and Total tau predict cognitive decline in amnestic mild cognitive impairment. Sci. Rep. 9:13984
4. Lue, L. F., Kuo, Y. M., and Sabbagh, M. (2019a). Advance in Plasma AD Core Biomarker Development: Current Findings from Immunomagnetic ReductionBased SQUID Technology. Neurol. Ther. 8, 95–111. doi: 10.1007/s40120-019- 00167-2
5. Lee, N. C., Yang, S. Y., Chieh, J. J., Huang, P. T., Chang, L. M., Chiu, Y. N., et al. (2016). Blood beta-amyloid and tau in down syndrome: a comparison with Alzheimer’s disease. Front. Aging Neurosci. 8:316. doi: 10.3389/fnagi.2016. 00316
6. Yang, S. Y., Chiu, M. J., Chen, T. F., Lin, C. H., Jeng, J. S., Tang, S. C., et al. (2017b). Analytical performance of reagent for assaying tau protein in human plasma and feasibility study screening neurodegenerative diseases. Sci. Rep. 7:9304.
7. Nasreddine, Z. S., Phillips, N. A., Bedirian, V., Charbonneau, S., Whitehead, V., Collin, I., et al. (2005). The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 53, 695–699. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x
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