在诸多并发症中，糖尿病肾脏疾病（DKD）是最常见的糖尿病微血管并发症之一，也是造成终末期肾病（ESRD）的主要原因。国外资料显示，糖尿病患者发展为 ESRD 的发生率约为 10/1 000 人年 [1]；约 30% 的 1 型糖尿病（T1DM）患者和约 40% 的 2 型糖尿病（T2DM）患者都有 DKD。
由于糖尿病患者血糖长期维持在较高水平，引起的代谢变化可导致肾小球肥厚、肾小球硬化、小管间质炎症和纤维化。虽然 ESRD 可能是糖尿病肾病最明显的后果，但实际上大多数患者在需要肾脏替代治疗之前就死于心血管疾病和感染。
相较于慢性肾脏疾病（CKD）患者或非 CKD 糖尿病患者，早期糖尿病肾病的死亡率几乎是前者的两倍，且预期寿命减少了 16 年 [2]；仅仅是在 1990 年～2012 年这短短的二十多年里，T2DM 合并 DKD 导致的死亡人数就上升了 94%[3]。
卡格列净获批，开创了糖尿病肾病获益新纪元
药物研发迟缓是造成糖尿病肾病的治疗长期以来陷入瓶颈的一个重要原因。
实际上，该领域自 2000 年之后一直没有可改善或延缓疾病进展的药物出现，直至 2019 年 9 月 30 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将卡格列净用于「降低糖尿病肾病患者的 ESRD、肾功能恶化、心血管死亡以及心衰住院风险」，这也是 20 年来 FDA 批准首个在糖尿病肾病患者中延缓肾病进展同时降低心衰住院风险的降糖药，可以说是开创糖尿病肾病获益新纪元。
FDA 做出这一决定则主要是基于首个降糖药肾脏结局的研究 CREDENCE 研究结果 [4]。
精心设计，入组人群囊括肾脏疾病和心血管（CVD）患者
这项双盲、随机试验覆盖了 34 个国家和地区、690 个中心，共纳入 4401 例 T2DM 伴 CKD 患者，主要终点为 ESRD、血清肌酐水平加倍，或因肾脏或心血管（CV）死亡的复合终点。
值得注意的是，该研究中所有患者的肾小球滤过率（GFR）估计为每分钟 30～90 ml/min/1.73m2，存在白蛋白尿（300 mg/g＜尿白蛋白：肌酐比值 ≤ 5000 mg/g），入组前接受接受血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）说明书每日最大耐受剂量治疗 4 周以上。
这也意味着，CREDENCE 研究中入组患者不仅是肾脏疾病高危人群，同时也包含了 CVD 一级和二级人群。
惊人结果，指向卡格列净有肾脏和心血管一致性获益
根据研究结果，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点风险达 30%；ESRD、肌酐水平翻倍或因肾脏原因死亡的肾脏特异性组合的相对风险降低了 34%；晚期肾病的相对危险度降低 32% 白蛋白尿（UACR）达 31%，并将预估 GFR 的下降延缓了近 60%。
而在主要不良心血管事件（MACE）次要终点上，卡格列净组表现也令人印象深刻，包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡组成 3 点 MACE 的发生风险降低了 20%。而心血管死亡和心力衰竭住院复合终点的风险降低了 31%；心力衰竭住院的风险降低了 39%。
小结
严格控制血糖水平和血压只能减缓糖尿病肾病的发生，却起不到预防的作用 [5]。因而，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统是此前延缓糖尿病肾病发作和稳定肾功能的标准方法。卡格列净作为 20 年来 FDA 批准首个在糖尿病肾病患者中延缓肾病进展同时降低心衰住院风险的降糖药，对预防肾衰竭和改善全球数百万同时患有 CKD 和 T2DM 患者的健康具有重要的临床意义；而 CREDENCE 研究这类患者中开展的首个精心设计的肾脏预后研究，证实了卡格列净的肾脏和心血管获益，具有里程碑式的意义，值得反复研讨学习。
现场提问
1. 卡格列净不能用于预估 GFR 小于 30 ml/min/1.73m2 的患者，是否处于安全性的考虑？
2. 卡格列净会引起急性肾损伤（AKI）吗？
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参考文献
[1] 中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南. 中华糖尿病杂志. 2019; 11(1)
[2] Wen CP, Chang CH, Tsai MK, et al. Diabetes with early kidney involvement may shorten life expectancy by 16 years. Kidney Int. 2017;92(2):388-396.
[3] Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):2032-2045.
[4] Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306.
[5] Ingelfinger JR, Rosen CJ. Clinical Credence - SGLT2 Inhibitors, Diabetes, and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2019;380(24):2371-2373.