糖尿病微血管病变（DMVC）是糖尿病最常见的并发症之一，主要包括糖尿病肾病（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病周围神经病变（DPN），是糖尿病致死致残的主要原因之一。
做好糖尿病微血管病管理，对于已合并 DR、DKD 或 DPN 的糖尿病患者来说，能够延缓并发症进展、及时给予针对性治疗也可以最大限度地保护靶器官，并减少失明、终末期肾病及糖尿病足等事件的发生，与改善患者的生存质量直接相关。《基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识》也建议，「糖尿病患者及早筛查，一旦诊断 DMVC 应启动改善微循环治疗」。另一方面，针对糖尿病微血管病进行管理也能更好减轻患者负担。调查显示，伴微血管并发症的糖尿病患者年直接医疗费用是无并发症患者的 3.18 倍 [1]
微血管病变的机制是什么？
高血糖能够通过触发多元醇途径、高级糖基化终产物（AGEs）的形成以及蛋白激酶 C（PKC）-二甘油甘油（DAG）和己糖胺的激活多种途径来诱导内皮损伤 [2]，引起氧化应激炎症致微血管渗漏，进而引起血管内皮生长因子（VEGF）升高和血管增殖性改变，并最终导致 DMVC 的发生和发展。
例如，由慢性高血糖导致的炎症如果出现在眼部，会导致视网膜周细胞丢失，引起血管通透性增加，白细胞和血浆渗出，VEGF 大量升高，促进血管通透性和视网膜水肿的增加，最终导致失明。我国 DR 的患病率为 27.9%～34.1%，是导致工作年龄人群不可逆致盲的首要原因 [3]。一项基于 2012～2013 年在北京市平谷区进行的流行病学调查显示，当空腹血糖超过 7.03 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）超过 6.4% 时，DR 的患病率就出现了显著的升高 [4]。同时，周细胞的缺失还会激活无序的毛细血管化，如无细胞毛细血管和微动脉瘤，导致灌注受损和随之而来的组织缺氧，以及新生血管的失调。血管再生失调和血管细胞功能受损，也被认为是导致糖尿病微血管病变的原因。
针对微血管病变，该如何用药呢？
改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等。
其中，羟苯磺酸钙是中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识（2017）》首推的血管保护药物。在临床中主要用于治疗 DR 及 DKD。那么，为什么羟苯磺酸钙会得到指南青睐，它又是如何改善微血管病变的？
羟苯磺酸钙能够通过抗氧化应激作用，减轻炎症，调整血管内皮功能，减少微血管渗漏，调节微循环；阻碍 VEGF 与受体结合，抑制新生血管生成等多种途径改善糖尿病微循环障碍。
一项纳入 221 项研究的 meta 研究显示，羟苯磺酸钙可显著改善非增殖期视网膜病变患者微动脉瘤（RR: 0.62, 95% CI: 0.42-0.90, P = 0.01）、视网膜出血（RR: 0.39, 95% CI: 0.17-0.88, P = 0.02）；此外，血浆粘度、血液胆固醇、眼压在羟苯磺酸钙治疗后都出现了降低 [5]。
一项针对糖尿病肾脏病变的观察性研究显示，在 3 个月的羟苯磺酸钙治疗（每天 3 次共 500 mg）后，90% 的 DKD 患者微量蛋白尿下降至正常水平，并且药物疗效与羟苯磺酸钙处理时间呈正相关 [6]。通常，肾病的严重程度通常由蛋白尿水平定义，蛋白尿水平与肾脏损害密切相关，是肾病严重程度的直观体现；而蛋白尿会增加肾小球蛋白过滤通道的负荷，最终导致终末期肾病。
在 2018 年一项前瞻性随机对照研究中，在 3 个月的羟苯磺酸钙治疗后，DKD 患者的 24 小时尿白蛋白和 24 小时尿蛋白水平显著下降，炎症标志物（PTX3、MCP-1、hsCRP、ICAM）和内皮功能障碍标志物（VEGF、ET-1）水平较治疗前显著降低 [7]。
结语
基于现有的证据，羟苯磺酸钙在改善糖尿病微循环障碍中，安全性和有效性都值得信赖。
现场提问
1. 对于已经接受激光治疗的患者，羟苯磺酸钙是否有辅助治疗效果？
2. 羟苯磺酸钙可以用于治疗糖尿病肾病三期吗？
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参考文献
[1] 陈兴宝, 等. 2 型糖尿病并发症对患者治疗费用的影响评估 [J]. 中国糖尿病杂志. 2003;11(4):238-241
[2] Madonna R, et al. Diabetic microangiopathy: Pathogenetic insights and novel therapeutic approaches. Vascul Pharmacol. 2017;90:1-7.
[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[J] . 中华糖尿病杂志. 2018;10(1):4-67.
[4] Zhang R, et al. The Association of Retinopathy and Plasma Glucose and HbA1c: A Validation of Diabetes Diagnostic Criteria in a Chinese Population. J Diabetes Res. 2016;2016:4034129.
[5] Zhang X, et al. Calcium dobesilate for diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis. Sci China Life Sci. 2015;58(1):101-107.
[6] Zhang X. Therapeutic effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy mediated through reduction of expression of PAI-1. Exp Ther Med. 2013;5(1):295-299.
[7] Zhou Y, et al. Diabetic Nephropathy Can Be Treated with Calcium Dobesilate by Alleviating the Chronic Inflammatory State and Improving Endothelial Cell Function. Cell Physiol Biochem. 2018;51(3):1119-1133.