邹大进教授:糖尿病微血管病变管理中,羟苯磺酸钙如何防「微」杜渐

2020-07-30 08:07 来源:丁香园 作者:
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糖尿病微血管病变(DMVC)是糖尿病最常见的并发症之一,主要包括糖尿病肾病(DKD)、糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病周围神经病变(DPN),是糖尿病致死致残的主要原因之一。

做好糖尿病微血管病管理,对于已合并  DR、DKD  或  DPN  的糖尿病患者来说,能够延缓并发症进展、及时给予针对性治疗也可以最大限度地保护靶器官,并减少失明、终末期肾病及糖尿病足等事件的发生,与改善患者的生存质量直接相关。《基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识》也建议,「糖尿病患者及早筛查,一旦诊断 DMVC 应启动改善微循环治疗」。另一方面,针对糖尿病微血管病进行管理也能更好减轻患者负担。调查显示,伴微血管并发症的糖尿病患者年直接医疗费用是无并发症患者的 3.18 倍 [1]

微血管病变的机制是什么? 

高血糖能够通过触发多元醇途径、高级糖基化终产物(AGEs)的形成以及蛋白激酶 C(PKC)-二甘油甘油(DAG)和己糖胺的激活多种途径来诱导内皮损伤 [2],引起氧化应激炎症致微血管渗漏,进而引起血管内皮生长因子(VEGF)升高和血管增殖性改变,并最终导致 DMVC 的发生和发展。

例如,由慢性高血糖导致的炎症如果出现在眼部,会导致视网膜周细胞丢失,引起血管通透性增加,白细胞和血浆渗出,VEGF 大量升高,促进血管通透性和视网膜水肿的增加,最终导致失明。我国 DR 的患病率为 27.9%~34.1%,是导致工作年龄人群不可逆致盲的首要原因 [3]。一项基于 2012~2013 年在北京市平谷区进行的流行病学调查显示,当空腹血糖超过 7.03 mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)超过 6.4% 时,DR 的患病率就出现了显著的升高 [4]。同时,周细胞的缺失还会激活无序的毛细血管化,如无细胞毛细血管和微动脉瘤,导致灌注受损和随之而来的组织缺氧,以及新生血管的失调。血管再生失调和血管细胞功能受损,也被认为是导致糖尿病微血管病变的原因。

针对微血管病变,该如何用药呢?

改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等。

其中,羟苯磺酸钙是中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(2017)》首推的血管保护药物。在临床中主要用于治疗 DR 及 DKD。那么,为什么羟苯磺酸钙会得到指南青睐,它又是如何改善微血管病变的?

羟苯磺酸钙能够通过抗氧化应激作用,减轻炎症,调整血管内皮功能,减少微血管渗漏,调节微循环;阻碍 VEGF 与受体结合,抑制新生血管生成等多种途径改善糖尿病微循环障碍。

一项纳入  221  项研究的  meta 研究显示,羟苯磺酸钙可显著改善非增殖期视网膜病变患者微动脉瘤(RR: 0.62, 95% CI: 0.42-0.90, P = 0.01)、视网膜出血(RR: 0.39, 95% CI: 0.17-0.88, P = 0.02);此外,血浆粘度、血液胆固醇、眼压在羟苯磺酸钙治疗后都出现了降低 [5]

一项针对糖尿病肾脏病变的观察性研究显示,在 3 个月的羟苯磺酸钙治疗(每天 3 次共 500 mg)后,90%  的 DKD 患者微量蛋白尿下降至正常水平,并且药物疗效与羟苯磺酸钙处理时间呈正相关 [6]。通常,肾病的严重程度通常由蛋白尿水平定义,蛋白尿水平与肾脏损害密切相关,是肾病严重程度的直观体现;而蛋白尿会增加肾小球蛋白过滤通道的负荷,最终导致终末期肾病。

在 2018 年一项前瞻性随机对照研究中,在 3 个月的羟苯磺酸钙治疗后,DKD 患者的 24 小时尿白蛋白和 24 小时尿蛋白水平显著下降,炎症标志物(PTX3、MCP-1、hsCRP、ICAM)和内皮功能障碍标志物(VEGF、ET-1)水平较治疗前显著降低 [7]

结语

基于现有的证据,羟苯磺酸钙在改善糖尿病微循环障碍中,安全性和有效性都值得信赖。

现场提问

1.  对于已经接受激光治疗的患者,羟苯磺酸钙是否有辅助治疗效果?

2.  羟苯磺酸钙可以用于治疗糖尿病肾病三期吗?


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参考文献

[1]  陈兴宝, 等. 2  型糖尿病并发症对患者治疗费用的影响评估  [J]. 中国糖尿病杂志. 2003;11(4):238-241

[2] Madonna R, et al. Diabetic microangiopathy: Pathogenetic insights and novel therapeutic approaches. Vascul Pharmacol. 2017;90:1-7.

[3] 中华医学会糖尿病学分会.  中国 2 型糖尿病防治指南(2017 年版)[J] . 中华糖尿病杂志. 2018;10(1):4-67.

[4] Zhang R, et al. The Association of Retinopathy and Plasma Glucose and HbA1c: A Validation of Diabetes Diagnostic Criteria in a Chinese Population. J Diabetes Res. 2016;2016:4034129.

[5] Zhang X, et al. Calcium dobesilate for diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis. Sci China Life Sci. 2015;58(1):101-107.

[6] Zhang X. Therapeutic effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy mediated through reduction of expression of PAI-1. Exp Ther Med. 2013;5(1):295-299.

[7] Zhou Y, et al. Diabetic Nephropathy Can Be Treated with Calcium Dobesilate by Alleviating the Chronic Inflammatory State and Improving Endothelial Cell Function. Cell Physiol Biochem. 2018;51(3):1119-1133.

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编辑: 李晓明

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