作为心血管疾病治疗中最经典、应用最广泛的药物之一，硝酸酯类药物在临床上具有重要地位。目前常用的硝酸酯类包括硝酸甘油（NTG）、硝酸异山梨酯（ISDN）以及 5-单硝酸异山梨酯（5-ISMN）等。
不同硝酸酯的药代动力学和适用场景有所差异，而硝酸酯类耐药问题也常困扰医生。因此，怎样合理选择和应用硝酸酯类药物一直是很有研究和讨论价值的话题。
药代动力学特点及药效差异
硝酸酯类药物的基本药理活性机制是进入血管平滑肌细胞（VSMCs）后，经过酶或非酶促反应途径的生物转化，最终转化为一氧化氮（NO）。NO通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降低钙离子浓度等，松弛血管平滑肌，从而起到扩血管的作用。
然而，不同硝酸酯化学结构不同，进入细胞的难易程度也不尽相同。从化学结构上看，NTG 分子结构中含 ３ 个硝基，ISDN分子结构中含有 ２ 个硝基，5-ISMN 含有 1 个硝基。硝基为亲脂性基团。硝酸甘油含 ３ 个硝基，脂溶性更强。另外，5-ISMN 只有 1 个硝基且含有羟基，因此水溶性更强，脂溶性较弱。在脂溶性方面：NTG＞ISDN＞5-ISMN，脂溶性较高的硝酸酯更容易进入血管平滑肌细胞，起效速度更快。从而导致 NTG、ISDN 与 5-ISMN起效速度的差异。脂溶性强的 NTG 和 ISDN，起效快，适合静脉给药。脂溶性弱的 5-ISMN，起效慢，不适合静脉给药，因此不适用于急抢救的应用场景。
表 1 常用硝酸酯类药物的药动学参数 1,2
ISDN 脂溶性较强，静脉输注之后容易跨过磷脂双分子层迅速进入细胞，在细胞内释放 NO，发挥作用；其余一小部分经过血液循环在肝脏代谢为 5-ISMN 和 2-ISMN，代谢产物也具有活性，可继续进入细胞发挥作用。5-ISMN 因为脂溶性较弱，血液中的 5-ISMN 不容易通过磷脂双分子层进入到细胞内。这也说明了，为什么 ISDN 在血药浓度比 ISMN 低很多的情况下，可以快速发挥作用。研究显示，ISDN 和 5-ISMN 改善心肌缺血的有效治疗浓度不同（分别为 1 ng/ml 和 100ng/ml）。在与 5-ISMN 相同剂量的情况下，ISDN 静脉给药达到有效治疗浓度所需的时间短，3～5 min 即起效3。5-ISMN 静脉给药临床反应滞后于 ISDN，连续静脉给药需要 20 h 以上才能达到稳态浓度(4～5 个半衰期)，而 ISDN 2 小时左右即能达到稳态浓度，这有利于剂量的调节4。专家共识指出，从药代动力学及用药经济学角度 5-ISMN 静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃1｡
探究导致硝酸酯类耐药性不同的原因
硝酸酯的耐药性是指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。可分为假性耐药、真性耐药（血管性耐药）以及交叉性耐药三类1。对硝酸酯类耐药机制的研究已有多年, 但由于其机制复杂, 直到现在尚未完全阐明。比较经典的理论包括巯基耗竭和神经激素激活学说等, 较新的学说则以氧化应激（或氧自由基）学说为代表5。多项研究表明，静脉 ISDN 注射液耐药性明显优于 NTG。NTG 连续静脉应用 12 小时后即可产生明显耐药，疗效下降6；而 ISDN 静脉持续滴注 48 小时无明显耐药产生，扩血管效应仍然显著7。
硝酸酯类耐药性表现为何不同？首先，可能与其生物转化相关。硝酸酯类药物的生物代谢过程复杂，包括酶和非酶途径。酶途径又包括活化和失活两个方面，其中活化途径主要涉及细胞线粒体内的醛脱氢酶 2(ALDH-2)以及细胞色素 P450（CYP450）。有研究提示，不同硝酸酯类药物对上述酶途径的依赖程度有所差异，这可能是导致耐药性不同的原因。
其中，长期应用硝酸酯类诱导的氧化应激对 ALDH-2 活性的影响可能是耐药的主要机制之一。Chen 等9发现，ALDH-2 作为一种重要的线粒体氧化还原酶参与 NTG 的生物活化，耐药可能与 ALDH-2 活性被抑制有关。该研究结果提示 ALDH-2 作用发生在 NTG 转化为 NO 的环节中；针对 ALDH-2 基因敲除小鼠的研究10亦证实了氧化应激对 ALDH-2 活性的影响及其在 NTG 耐药中的重要作用。而 ALDH-2 并不是 ISDN 和 5-ISMN 的主要生物转化途径，这可能是它们不容易产生耐药的原因之一。此外，中国人群中有 30~50% 存在 ALDH2 基因突变，可能直接影响应用硝酸甘油后的临床疗效，特别是在常规临床应用剂量下14。
此外，细胞色素 P450 的表达和活性状态可能是影响硝酸酯耐药的另一个关键因素。研究表明11，细胞色素 P450 酶系中的 CYP1A2 可催化大剂量时综上所述的 NTG 和 ISDN 转化为 NO 的过程。连续使用硝酸酯类药物可致细胞色素 P450 的水平下降，致使硝酸酯转化为 NO 这一过程受阻，体现为耐药。而有研究12指出，NT G比 ISDN 更早降低 P450 水平，从而更早诱导出硝酸酯耐药性。该结果可能提示了 ISDN 在耐药性方面优于 NTG 的原因。
另一方面，探讨硝酸酯耐受机制的神经激素激活学说认为, 持续应用硝酸酯类药物时, 血管的持续舒张效应会反射性地激活交感或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）, 使得血浆中缩血管物质如血浆儿茶酚胺、精氨酸加压素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮等水平升高, 血容量增加, 从而拮抗硝酸酯类的舒血管效应, 产生耐受5。有研究证实13，ISDN 可显著抑制血管紧张素 II（AngII）受体 1 型（AT1）的表达。因此，在应用 ISDN 时,可能起到与血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂（ARB）相似的抑制 RAAS 激活的作用，从而减轻硝酸酯类的耐药性。这可能是 ISDN 耐药性表现优于 NTG 的另一原因。综上所述，虽同为硝酸酯类药物，但耐药性方面，尚存在较大差异。
小结
熟悉的硝酸酯类药物，药代动力学及耐药性大有差异。临床应用中应充分了解其药代动力学特点、剂型选择策略、耐药性等内容，从而合理规范应用药物，获得良好治疗效果。同时，虽然硝酸酯类药物已临床应用上百年，但关于硝酸酯类药物的研究，尚需继续探索。
参考文献
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责任编辑：周啸宇 李雪颖
图片来源：站酷海洛PLUS