血栓弹力图在肝硬化患者中的应用

肝脏是机体重要的物质代谢器官，它不仅是合成多种凝血因子的场所，而且还是抗凝因子如蛋白Ｃ、组织因子途径抑制物、抗凝血酶Ⅲ以及纤溶物质如纤溶酶原、纤溶酶原激活物、纤溶酶原抑制物等的重要场所。其在稳定机体凝血系统和抗凝系统动态平衡起重要的调节作用。

近年来肝硬化已经成为威胁人类健康的重要疾病之一，肝硬化早期由于肝脏代偿功能较强无明显临床症状，后期则出现一系列不同程度的门静脉高压和肝功能障碍表现，并且会呈现多系统损伤，晩期常出现上消化道出血、静脉血栓形成、肝性脑病、原发性肝癌等并发症 ^[1-2]，如图 1 所示。

图 1.  肝硬化患者的止凝血功能障碍

肝硬化患者根据 Child-Pugh 分级标准，综合考虑患者的一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间等指标，可将肝脏损伤程度分为 A、B、C 三级，见表 1。同时，肝硬化患者也可分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化，代偿性肝硬化一般属于 Child-Pugh A 级，失代偿期肝硬化一般属于 Child-Pugh B、C 级 ^[3]。

表 1.  肝硬化 Child-Pugh 分级标准

有报道指出，肝硬化患者出现低凝主要与体内凝血因子减少、活化因子清除能力下降，以及血小板数量功能异常有关。随着研究的不断发展，近年来这种解释渐渐受到挑战，有研究显示肝硬化患者不仅有出血表现，而且在某些情况下还可能会发生高凝现象，甚至发生血栓。现在有些观点认为肝硬化可能因血小板高活性及凝血因子Ⅷ水平会出现血液高凝状态，实验室和临床证据表明，许多患者存在再平衡止血状态，这是一种动态，不稳定的止血平衡，其中血小板在肝硬化患者的凝血平衡中起重要作用 ^[4]，参见图 2。

图 2.  血小板在肝硬化患者的凝血平衡中起重要作用

常规凝血试验（CCT）对低凝状态的异常分析可能有一定价值，但其对高凝状态的预判作用则微乎其微。有研究显示，常规凝血指标不能准确预测肝硬化患者出血或血栓形成风险 ^[5]。因此，血栓弹力图在监测肝硬化患者的凝血功能的优越性和应用价值日益被重视，主要可以总结为以下几个方面：

1. 真实反应肝硬化患者的凝血功能

曾艳丽 ^[6] 等通过血栓弹力图对 107 例不同程度肝硬化患者凝血功能进行分析评估发现，当肝硬化患者凝血功能在较低的水平重新达到凝血平衡状态时，PT、APTT、TT 及 INR 的的结果不能反映此状态。而血栓弹力图的检测在 R 值、K 值、α 角、MA 值和 LY30 这些参数上表现出差异，且均有统计学意义（p < 0.05），结果证实，相比于传统的 CCT 凝血检测，血栓弹力图在准确判断肝硬化患者的凝血功能状态上更加具有优势。

Tripodi 等人 ^[7] 比较了 58 例正常人和 51 例肝硬化患者的 CCT 和旋转血栓弹力图参数，并将统计计算得到的凝血时间（the clotting time , CT）值的 95% 置信区间以外的值视为 MA 的异常值，通过建立 ROC 曲线来识别肝硬化患者（真阳性）。最终结果提示，CT 无法用作识别肝硬化患者，且 PT 和 CT 之间没有相关性（r = 0.264）。而血栓弹力图的结果显示 MA 则表现出良好的相关性，约有 76% 的肝硬化患者 MA 值偏低，同时 MA 还可预测肝病患者晚期预后。另外，该研究还表明血小板计数也和 MA 有一定的相关性（r = 0.691）。以上数据均表明血栓弹力图可能对评估肝硬化的严重程度有帮助，并可用于区分健康的和肝硬化的个体。

2. 血栓弹力图预测肝硬化患者的临床出血

有文章指出 CCT 可能无法用于预测出血或血栓形成风险，无法指导凝血治疗的时机和性质，而有些新型的检测方式，比如血液粘弹性检测（包括 TEG/ROTEM）可能有预测性 ^[8]。如图 3 所示，TEG 在评估静脉曲张出血后再出血风险方面具有潜在作用 ^[9]。

图 3. 根据是否早期再出血，对静脉曲张出血的肝硬化患者进行 TEG 成像变量和 CCT 试验的比较。注意：测试是在再出血当天进行的。对于再出血（n = 6）与非再出血（n = 14）患者的比较，p < 0.001。来自参考文献的数据 ^[9]。

Shah 等人 ^[10] 对 34 例失代偿期肝硬化患者进行了研究，分析了 CCT、PLT 和 TEG 检测对肝硬化患者输血需求的预测性。结果显示 TEG 中的参数 G 和 INR 显示中度相关性（Pearson 系数 = 0.478，p = 0.04），而 G 和 PLT 显示强相关性（0.821，p <0.0001）。TEG 中的参数 CI 和 INR 相关性较弱（0.36，p = 0.04），而 CI 和 PLT 显示中度相关性（0.70，p <0.0001）。单独的 INR，PLT，MELD，G 或 CI 均无法准确预测需要超过 2 个单位的红细胞输血。使用 INR 和 PLT 的多变量模型可以适度预测输血需求，c 统计量（AUROC）为 0.83，p = 0.03。然而，如果应用 TEG 参数 G 和 INR 和 PLT 的综合考虑模型对于输血需求具有高度预测性（c = 0.91 和 p = 0.002）。表明 INR 和 PLT 参数对肝硬化患者后续输血需求的风险只能进行有限的评估。而如果 TEG 的参数作为凝块强度的测量以及常规测试，在失代偿的肝硬化患者中显然能够更准确地预测输血需求。

3. 在肝硬化患者中的输血管理

早在 1980 年代，Kang 等 ^[11] 已用血栓弹力图即于指导不同原位肝移植（Orthotopic Liver Transplantation, OLT）手术的输血管理中，表示可以减少 33% 的血制品输注。

在 De 等人 ^[12] 的研究中将 60 例患者按 1:1 随机分配成两组，一组以 TEG 为指导执行输血策略，一组进行标准输血（SOC, TEG:SOC = 1:1）。当反应时间（R）> 40 min 时，对 TEG 组患者输注 FFP；当最大振幅（MA）< 30 mm 时，对 TEG 组患者输注 PLT。SOC 组所有患者均按照医院指引接受 FFP 和/或 PLT 治疗。结果显示，而 TEG 组只有 5 例（100% vs. 16.7%; p < 0.0001）。SOC 组中，16 例（53.3%）患者单独接受了 FFP 治疗，10 例（33.3%）患者单独接受了 PLT 治疗，4 例（13.3%）患者均接受了 FFP 和 PLT 治疗。TEG 组中，没有患者单独接受了 FFP 治疗（p < 0.0001 vs. SOC），2 例患者单独接受了 PLT 治疗（6.7%; p = 0.009 vs. SOC），3 例患者均接受了 FFP 和 PLT 治疗（与 SOC 组相比无显著差异）。结果表明，在侵入性手术前用 TEG 评估凝血功能，可以减少 INR 和血小板计数显着改变但不增加手术相关出血风险的患者的血液制品的使用。

4. 监测肝硬化门静脉血栓抗凝治疗

越来越多的已发表的论文表明，血液粘弹性检测可能是评估低分子肝素疗法在一般手术患者中的有效方法，Van 等人 ^[13] 通过对 61 例术后预防性使用低分子肝素抗凝的患者的抗凝因子Ⅹa 水平、高岭土和肝素酶 TEG 参数进行对比检测，结果显示有 17 名患者术后并发了深静脉血栓（DVT）。其中，与肝素酶杯相比，高岭土激活的 TEG 的 R 值平均增加，表明 TEG 能够检测出功能性抗凝。高岭土 TEG 和肝素酶 TEG 的 R 值之间没有显著差异，提示这些患者临床预防性使用肝素抗凝治疗不足，需增加肝素的使用剂量。研究还表明，同时行高岭土和肝素酶 TEG 的检测对于临床低分子肝素抗凝治疗的敏感性更高，且对于低剂量抗凝治疗监测比抗凝因子Ⅹa 检测更为敏感。

参考文献

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图片来源：阳普