肝移植是目前能治愈严重肝损伤的唯一方法，而终末期肝病患者常常伴有各种程度的凝血异常，包括从严重的低凝状态到高凝状态。造成肝病患者凝血异常的原因很多，包括凝血因子的消耗与合成减少、血小板激活等因素，如图 1 所示。
不同的原位肝移植（orthotopic liver transplantation, OLT）患者的基础凝血状态取决于其肝病的病理改变和疾病的严重程度。2014 年，英国学者 Clevenger B 和 Mallett SV 发表的一篇综述中曾分析过肝移植患者的凝血功能变化 [1]。在肝病患者中，初级和次级凝血过程，以及纤溶过程，均发生了不同程度的变化（表 1），由于凝血功能的紊乱，常规凝血检测的作用变得非常局限，在此情况下，有人将血液粘弹性检测法用于 OLT 受体患者的凝血功能评估，发现有 15% 的患者呈现高凝状态。事实上，由于促凝因素和抗凝因素均有所改变，导致肝移植期间的凝血问题非常复杂多样（表 2）。
图 1. 肝病患者凝血异常的原因
表 1. Alterations in both anti- and pro- haemostastic dynamics in liver disease
表 2. Coagulopathy during transplantation
常规实验室凝血功能检查不能充分反映肝病患者凝血因子的异常变化，导致对患者出血性风险的误判。更为严重的是，这些检查不能预测患者是否有出血 [2] 或血栓形成的风险 [3]，也不能评估促凝因子与抗凝系统的相互作用。此外在肝移植过程中，凝血因子产生和清除的变化可能导致凝血功能的严重受损，并因肝移植和其他内脏的缺血而进一步恶化。
血栓弹力图（TEG）检测在肝移植手术中显示出明显的优越性和应用价值。主要有以下五个方面：
第一，血栓弹力图更有效地评价急性和慢性肝病患者的凝血功能。
血栓弹力图作为一种评估凝血全貌的即时检测方法，通过物理学检测方法将血液凝固过程中的粘弹性变化通过图形与参数呈现出来，能同时反应凝血因子、纤维蛋白原和血小板的功能。在一项 ALFSG（The Acute Liver Failure Study Group）研究项目中，研究对象超过 1000 例，INR 平均值为 3.8，明显超过正常范围，但临床上发生明显出血的案例特别少 [4]。作为 ALFSG 的辅助研究项目，Stravitz [5] 对 51 例急性肝损伤（Acute Liver Injury , ALI）或急性肝衰竭（Acute Liver Failure, ALF）患者检测血栓弹力图高岭土测试。结果显示：全部患者 INR 平均值 3.4（范围：1.5-9.6），而血栓弹力图参数仍然在正常范围内，有 8% 的患者呈现出高凝状态，ALF 患者的 MA 比 ALI 患者水平明显增高，这可能是因为急性期因子 VIII 活性增高而 ADAMTS-13 活性降低的缘故。该研究结果充分说明血栓弹力图参数比 INR 更敏感，能分辨出患者出血或血栓风险。
图 2. 血栓弹力图结果示意图及参数
第二，血栓弹力图能用于分析肝病患者的「肝素样效果」。
肝移植过程中，尤其是灌注复苏期，会发生 HLE。很多以前，临床医生就已经注意到了该现象，但到目前为止，HLE 发生的机制仍未明了。由于肝移植术中，在术前即常规使用外源性肝素，术中也需使用肝素进行抗凝，因此过去一度认为 HLE 是由于外源性肝素的残留导致，曾经也有使用抗 Xa 因子活性分析 HLE。但 Coppel 的研究结果发现 [6]，在监测肝素残留效果（包括普通肝素和低分子肝素）方面，血栓弹力图比抗 Xa 因子活性更敏感，检出限能低至 0.05U/mL。随后在 2011 年的一项长达 6 个月的单中心、前瞻性临床研究中得到了类似的结果 [7]，血栓弹力图参数 R 与肝素类药物剂量之间有明显正相关，而抗 Xa 因子活性与肝素类药物剂量之间的相关性较差，因此作者推荐使用血栓弹力图监测肝素的疗效。
表 3. 血栓弹力图之肝素酶杯检测结果解读
第三，输血管理。
从 1980 年代早期，血栓弹力图即已用于指导 OLT 手术的输血管理中，可以减少 33% 的血制品输注 [8]。与常规凝血检查（Conventional Coagulation Tests, CCT）不同，术前 TEG 检查可以预测患者术中的失血风险，鉴别肝移植期间血小板数量降低和低凝血酶原血症；根据血栓弹力图检测结果对不同患者制定准确的围手术期输血和止血方案优化血制品的输注，改善患者的预后。Fayed 等 [9] 根据 ROTEM 的 MCF 参数制定了一个输血算法，其敏感性为 100%，特异性为 71%。在另外一项比较 TEG 和 CCT 的研究中，Coakley 等 [10] 发现，TEG 指导的输血算法可减少血液制品的使用，Wang 等 [11] 在一项随机对照试验中，也得出相同的结论，证明在 TEG 的指导下可明显减少 FFP 的输注量。
第四，血栓弹力图有助于分析 OLT 患者围术期间血栓前状态。
Annamalai 等 [12] 的报告表明，OLT 手术后患者发生动脉或静脉血栓并发症的几率在 3% 到 8% 之间。OLT 术后的血栓形成并发症，如肝动脉血栓（Hepatic Artery Thrombosis, HAT）或全身性血栓栓塞（Thromboembolism, TE）会危及到移植肝脏的功能和患者生命。尽管患者发生 HAT 和全身性的 TE，其 CCT 检查参数却表示患者处于低凝状态。相反，有些文献报道表明 TEG 检测，尤其是 MA 数值升高，是显示高凝状态的有效参数，与术后 TE 的发生高度相关。一项对 124 例 OLT 术中凝血功能的研究表明，TEG 检测的高凝状态（R 时间缩短或 G 值升高）要比 CCT 检查更敏感。鉴于 CCT 检查不能识别患者的高凝状态，而 TEG 在这方面具有明显的应用价值，可以使临床医生及时的评估患者的凝血功能状态，制定个体化的治疗方案，改善患者的预后。
第五，血栓弹力图能预测和诊断纤溶亢进。
纤溶亢进是导致肝移植过程中非手术出血的主要原因，尽管血栓弹力图检测对纤溶亢进的诊断价值尚存在争议，不过最近的数据表明 ROTEM-FITBTEM 比 ROTEM-EXTEM 对超纤维蛋白溶解更敏感，而且在肝移植前后 ROTEM 检测的纤溶亢进数据可有效的预估肝移植后 30 天和 6 个月的死亡率以及门静脉和肝动脉血栓形成的发生率。
参考文献
1. Clevenger B, M.S. Transfusion and coagulation management in liver transplantation. . World J Gastroenterol 2014, 20(20): 6146-58.
2. Tripodi A, et al. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology 2005, 41: 553-8.
3. Søgaard KK, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2009, 104: 96-101.
4. Munoz SJ, R.R.K., Lee W. The coagulopathy of acute liver failure and implications for intracranial pressure monitoring. Neurocrit Care 2008, 9: 103-7.
5. Todd Stravitz R, L.T., Luketic VA, et al.Minimal effects of acute liver injury/acute liver failure on hemostasis as assessed by thromboelastography. J Hepatol 2011, 56: 129-36.
6. Coppell., J. The effects of unfractionated heparin, low molecular weight heparin and danaparoid on the thromboelastogram (TEG): An in-vitro comparison of standard and heparinase-modified TEGs with conventional coagulation assays. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2006. 17(2): 97-104.
7. White, H., et al. The utility of thromboelastography in monitoring low molecular weight heparin therapy in the coronary care unit. Blood Coagul Fibrinolysis 2012. 23(4): 304-10.
8. Kang, Y.G., et al. Intraoperative changes in blood coagulation and thrombelastographic monitoring in liver transplantation. Anesth Analg 1985, 64(9): 888-96.
9. Fayed N, et al. Preoperative thromboelastometry as a predictor of transfusion requirements during adult living donor liver transplantation . Transfus Med Hemother 2015,42(2): 99-108.
10. Coakley M, et al. Transfusion triggers in orthotopic liver transplantation: a comparison of the thromboelastometry analyzer, the thromboelastogram, and conventional coagulation tests. J Cardiothorac Vasc Anesth 2006, 20(4): 548-53.
11. Wang SC, et al.Thromboelastography-guided transfusion decreases intraoperative blood transfusion during orthotopic liver transplantation: randomized clinical trial. Transplant Proc 2010, 42: 2590-3.
12. Annamalai A, et al. Incidence and risk factors of deep vein thrombosis after liver transplantation. Transplant Proc 2014, 46(10): 3564-9.
图片来源：阳普