1 前言
从近年来的全球药物销售趋势看，生物药已开始大行其道，而小分子药物日渐式微，小分子药物研发亟需引入革命性的新技术，最近 C&EN News 发表了一篇由 Lisa Jarvis 撰写的 PROTAC 技术综述，该文介绍这个新技术过去 20 年的发展过程，PROTAC 技术先驱之一耶鲁大学的化学生物学家 Craig Crews 博士还作为美国化学会《药物化学杂志》（JMC）的特邀主编在该杂志 2018 年第二期出版了 PROTAC 技术专刊，随着 PROTAC 技术的不断发展完善，从没人认同到现在的热捧，如今已获得多家国际制药巨头的青睐。
2 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术
蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）可以说是一项源于诺贝尔化学奖的技术，2004 年 10 月 6 日, 瑞典皇家科学院宣布, 将诺贝尔化学奖授予以色列科学家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和美国科学家 Irwin Rose, 因为他们共同发现了泛素（Ubiquitin, Ub）调节的蛋白降解过程。
真核生物细胞中一直在努力维持适当的蛋白水平，每一时刻它们都在生成和降解成千上万种蛋白。维持蛋白平衡的关键因子是一个称为泛素（Ubiquitin）的小蛋白分子。当它被链接到蛋白上后，会导致这些蛋白被运送到蛋白酶体中进行降解。
自从人类基因组被解读以来，研究人员就在试图靶向成千上万导致疾病的蛋白。据估计仅有 10% 的蛋白能用小分子调控，10% 能用生物大分子调控的蛋白在细胞表面，而高达 80% 的蛋白无法用现有药物调控。蛋白靶向降解 (Targeted protein degradation) 是药物研发领域的一个新兴方向。蛋白靶向降解药物力图将小分子设计成为一种新型药物，传统小分子的作用是阻断蛋白的功能，而蛋白靶向降解剂的作用是通过将这些蛋白送入蛋白酶体 (proteasome) 将它们完全降解。
2.1 泛素（Ubiquitin）与泛素化（Ubiquitination）
泛素蛋白（Ubiquitin）自身由 76 个氨基酸残基所组成，分子量约 8.5kDa，以「泛素」为名是因为它在真核生物（原核细胞中尚未发现）体中广泛存在：具有高度保守的序列并且存在于所有已知的真核生物体中。真核生物中编码泛素的基因以串联重复（Tandem repeat）的方式排列，这可能是因为大量转录的需要，为细胞生产足够多的泛素。有人提出泛素是目前发现的进化速度最慢的蛋白质。泛素实际上含有八个不同的氨基酸残基，能够在靶蛋白上形成复杂的多泛素链。
泛素化（Ubiquitination）是指泛素分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，对靶蛋白进行特异性修饰的过程，形成靶蛋白多聚泛素链。这些特殊的酶包括泛素活化酶（E1），泛素结合酶（E2）、泛素连结酶（E3）等。这一过程是一个三酶级联反应，即需要有由三个酶催化的一系列反应的发生，整个过程也被称为泛素化信号通路。值得一提的是，泛素化过程也是可逆的，泛素可被去泛素化酶（Deubiquitinase, DUB）从泛素链上去除，形成反向调节。泛素化在蛋白质的定位、代谢、功能、调节和降解中起重要作用，蛋白质泛素化是生物体内一种常见的翻译后修饰，同时参与细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移等几乎一切生命活动的调控。泛素化与肿瘤、心血管、自身免疫等疾病的发病密切相关。作为近年来生物化学研究的重大成果之一，泛素化成为研究、开发新药物的新靶点。
2.2 诱导蛋白降解（Induced protein degradation）
泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system, UPS）是蛋白质选择性降解的重要途径。其中 26S 蛋白酶体 (Proteasome) 是 ATP 依赖型蛋白水解复合体，由 20S 核心颗粒、19S 调节颗粒和 11S 调节因子构成。20S 圆柱体空心结构有胰蛋白酶、糜蛋白酶和谷氨酰样肽水解活性，可以裂解大多数的肽键。
泛素-蛋白酶体系统降解蛋白可以简单地分为三个步骤：首先由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签，然后经过多轮泛素化后就有了多个泛素标签，多聚泛素化之后的蛋白会被一种蛋白酶体识别并被降解（图 2）。
诱导蛋白降解（Induced protein degradation）实际上不是什么新概念。临床上很多药物，意外发现具有降解靶蛋白的作用：比如抗肿瘤药物氟维司群（Fulvestrant）和他莫昔芬（Tamoxifen）可以降解雌激素受体；来那多胺可以特异性降解转录因子 IKZF1 和 IKZF3。阿斯利康的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼（Osimertinib, AZD9291），临床上比其他 T790M 抑制剂疗效更好，也有证据表明，是因为它不但抑制酶活性，也选择性诱导 EGFR T790M 的降解。但这些意外发现没有普适性，也无法通过合理设计来发现。
2.2.1 激素受体抑制剂
选择性的雌激素受体抑制剂如 Tamoxifen（Selective estrogen receptor modulator, SERM）最早于 1977 年获 FDA 批准用于治疗 ER+的乳腺癌患者，疗效显著。而改进版的 SERM Fulvestrant (ICI82780, Faslodex; AstraZeneca) 意外而幸运地发现自带降解雌激素受体的功能。这也是最早报道的诱导降解蛋白技术的原型。虽然 fulvestrant 没有口服活性，PK 也很差，但因为能够降解雌激素受体，使得它成为迄今唯一获批用于二线 Tamoxifen 等耐药的乳腺癌患者（2002 年获得 FDA 批准），推测克服耐药的主要贡献来自其诱导降解雌激素受体的能力。改进 Fulvestrant 成药性的尝试一直还没有重要进展。
同样，寻找靶向前列腺癌的 fulvestrant 类似物的尝试也一直在继续，即选择性靶向雄激素受体的降解剂（selective androgen receptor degraders (SARDs)）。
目前来看，基于 SARDs 和 SERDs 的小分子降解剂仅限于雌、雄激素受体，难以开发成通用的技术平台。
2.2.2 疏水性标签 HyT
为了将诱导蛋白质不稳定性的概念扩展到更大范围的蛋白质靶标，最近 Crews 和其它的实验室开发了一种新的技术平台：疏水性标签（Hydrophobic tagging，HyT）。类似于 Fulvestrant 诱导的表面疏水性，该方法将疏水性部分（即金刚烷 Adamantane 或 Boc3-Arg）附加到靶蛋白的表面上，试图模拟部分未折叠的蛋白状态，并利用胞质未折叠蛋白响应系统来降解靶标。
2012 年证明了 Boc3-Arg 诱导蛋白降解的能力，通过共价抑制剂 Etacrynic acid 与 Boc3-Arg 连接靶向降解谷胱甘肽-S-转移酶 α1（GST-α1）。类似地，使用微摩尔浓度的与 Boc3-Arg 偶联的非共价抑制剂甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprim）可以降解二氢叶酸还原酶。
尽管详细的分子伴侣或其他控制途径的作用机制仍然未知，但是已知这种诱导靶向蛋白降解途径是通过独立于蛋白酶体泛素和 ATP 的方式发生的。
2.2.3 基于肽段的 PROTAC 技术
在 2001 年最早发表的几个概念验证实验中，Crews 实验室与合作者 Ray Deshaies 报道了第一批 PROTACs 双功能分子：泛素 - 蛋白酶体系统，通过招募 E3 连接酶到靶标蛋白质，导致邻近诱导的泛素化和随后的蛋白质降解。最初的技术是基于短肽段的 PROTAC 技术，成功的靶标包括 MetAP2、雄激素受体、芳烃受体、PI3K 等。
然而，这些肽类 PROTAC 的活性较低，依然停留在微摩尔范围内，主要障碍可能在于肽段技术平台具有较差的细胞渗透率。幸运的是，不断的改进尝试促进了具有体内稳定性的 PROTAC 小分子技术平台的发展。
2.2.4 小分子 PROTAC
最早的报道是 2008 年，利用 MDM2 与 P53 的小分子抑制剂来自罗氏的 Nutlin3，连接到 E3 连接酶 MDM2 来降解雄激素受体。细胞活性浓度达到微摩尔，后来经过多番尝试，仍旧不能进一步有效提高其细胞活性。
接下来是基于 cIAP1 E3 连接酶的 PROTAC 技术，利用 cIAP1 抑制剂 bestatin，交联多个目标靶点的小分子，包括 ER、AR、ATRA、TACC3 等。但由于 bestatin 本身选择性不高，活性也欠缺，多个嵌合的 PROTAC 小分子活性均不够高，尚没有候选物进入动物实验。
最近的努力在于用小分子化合物取代 VHL E3 连接酶的结合肽段 HIFa-1。突破发生在 2015 年，终于得到了纳摩尔细胞活性的 PROTAC 小分子，用来降解雌激素相关受体 α (ERRα)，RIPK2 等。体内动物模型显示，ERRα 的降解可以发生在心脏、肾脏和肿瘤异种移植物中，大约 40% 的靶标蛋白能够被降解。
2010 年， Handa 及其同事的研究发现 E3 连接酶 Cereblon（CRBN）为沙利度胺蛋白质的主要靶点。考虑到邻苯二甲酰亚胺结合 CRBN 的能力，Crews 实验室和其他人试图利用邻苯二甲酰亚胺作为 E3 连接酶募集配体来劫持 CRBN 以降解目标蛋白质。小分子 BRD4 结合部分（OTX015）与 Pomalidomide 的缀合产生能够在皮摩尔效能下降解表观遗传调节物 BRD4 的 PROTAC。
与 BRD4 抑制剂 JQ1 和 OTX015 相比，基于 CRBN 的 PROTAC 通过抵消已知与 BRD4 抑制相关的的反馈 BRD4 表达增加，从而能够更持久地抑制 c-myc 的表达水平。在细胞水平，这种持续抑制导致了对 Burkitt's 淋巴瘤细胞系优异的抗增殖和凋亡作用。在一个研究中，BRD4 抑制剂 JQ1 与沙利度胺衍生物结合，由此产生的 PROTAC，称为 dBET1，能够在低纳摩尔浓度下诱导 BRD4 降解。对此 PROTAC 的蛋白质组学研究表明该化合物显着降低了 c-myc、BRD2、BRD3 和 BRD4 水平，同时具有较小的脱靶降解效应。
dBET1 在白血病的动物模型中也显示良好的活性，临床前模型中的药理学也令人鼓舞，为人体临床实验奠定了基础。
除了基于 CRBN 的 PROTAC 之外，研究人员还开发了皮摩尔的基于 VHL 的 pan-BET-靶向 PROTAC，其与 BET 抑制剂相比表现出优异的抗细胞增殖活性。pan-BET-靶向 PROTAC 也显示出针对 22RV-1CRPC 小鼠异种移植物的活性，因此扩大了 PROTAC 技术在实体瘤恶性肿瘤中的应用。
备注：选择性事件：与雌激素受体（ER）蛋白降解剂相关的标亮为蓝色；与靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）相关的标亮为红色；与疏水性标签（hydrophobic tagging ，HyT）相关的标亮为绿色；生物技术公司成立标亮为黄色
βTRCP, β 转导重复相容蛋白（β-transducin repeat-containing protein）；AR, 雄激素受体（androgen receptor）；cIAP1, 细胞凋亡蛋白的抑制物 1（cellular inhibitor of apoptosis protein 1）；CRABP, 细胞视黄酸结合蛋白（cellular retinoic acid-binding protein）；CRBN, cereblon 蛋白；DHFR, 二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase）；ERBB3, 成红细胞增多症癌基因 B3（erythroblastosis oncogene B3）；GST, 谷胱甘肽 S 转移酶（glutathione-Stransferase）；HSP90, 热休克蛋白 90（heat shock protein 90）；IKZF, 伊卡洛斯家族锌指（Ikaros family zinc finger）；MDM2, 小鼠双微体 2 蛋白（mouse double minute 2 homologue）；MetAP2, 甲硫氨酸氨基肽酶 2（methionine aminopeptidase 2）；VHL, 希佩尔-林道综合征（von Hippel-Lindau）
2.3 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）
PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）是始于 17 年前的一项技术 (2001 年)，该技术利用了细胞内的「清洁工」——泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system, UPS）。泛素-蛋白酶体系统正常生理功能负责清理细胞中变性、变异或者有害的蛋白。PROTAC 利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白，是一种靶向治疗的替代方法。
PROTAC 可以说是诱导蛋白降解技术的一种改进的、通用的平台技术。在此之前，已经有一些类似的技术和它的原型版，如最早发现的一些自带降解功能的选择性激素受体抑制剂、HyT 技术等。目前这个技术还主要用于靶点的发现与确证，而其终极目标是是成就药物，而不仅仅是用于靶标确证。
耶鲁大学的 Craig Crews 博士是这个领域中的先驱。但最早提出这一概念，是 2001 年 UCLA Sakamoto 实验室发表 PNAS 文章时提出的，Craig 是作者之一。在这篇文章中，设计了一个叫 Protac-1 的分子，通过招募泛素化蛋白 beta-TRCP 以 Protac-1 依赖的方式将目标蛋白 Amino peptidase-2（MetaP-2）降解，第一次清晰地展示了 PROTAC 的概念。除招募泛素化蛋白外，随后又发展了 HyT（Hydrophobic tagging）技术。就是通过 PROTAC 技术，用大的疏水性基团比如金刚烷（Adamantane）和 Boc3Arg 标记目标蛋白。蛋白降解机器将目标蛋白误认为没有正确折叠而予以降解。
2.3.1 PROTAC 技术原理
PROTAC 技术原理其实很简单。细胞内有一个叫做 UPS 的蛋白降解系统，负责清除残次蛋白。其催化部分是 E3 连接酶，但需要各种获取底物的蛋白帮助寻找需要降解的蛋白。这个技术把目标蛋白配体和这些帮助 UPS 寻找底物蛋白的配体通过化学键连接起来，这样可以把本来不需要降解的目标蛋白降解。
嵌合体分子包括三部分：一头是靶向目标蛋白的结构；另一头是可以招募蛋白降解体系比如 E3 Ligase 的结构；中间通过合适的 linker 连接。这与双特异单抗技术类似，可以算是双功能小分子。PROTAC 诱导蛋白降解的作用机制见图 4 。
依靠链接酶把泛素贴到目标蛋白上，泛素是蛋白的死刑判决书，贴上后会被送入蛋白酶体降解。PROTAC 分子在进入细胞后，其结构中的目标蛋白（Protein of interest, POI）配体可特异性地与相应的靶蛋白结合，而另一端可以募集 E3 连接酶从而形成 POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物，其中 E3 连接酶可介导泛素结合酶 E2 对 POI 泛素化。三元复合物解离后，被泛素「标记」的 POI 被蛋白酶体识别并降解从而选择性地降低靶蛋白的水平。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化，并且 PROTAC 在细胞内可多次循环发挥作用。
2.3.2 PROTAC 技术优势
PROTAC 在很大程度上是结合了小分子化合物和小分子核酸的优点。即可以有效地靶向目标蛋白，又可以将之降解清除，具有非常丰富的想象与发展空间。PROTAC 理论上只需要催化量的药物，也可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白，所以存在一定理论上优势。
理论上 PROTAC 只是提供结合活性，是事件驱动「Event-driven」，区别于传统的占有驱动「Occupancy-driven」，不需直接抑制目标蛋白的功能活性，药物不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，因此可以靶向传统难以成药的靶点，比如表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白，PROTAC 的相关技术可以选择性降解目标蛋白，所以很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点可以用这个技术调控；另外，这个过程类似于催化反应，药物又可以重复利用，抑制目标蛋白，并不需要等摩尔量的药物，因此获得极高活性的药物成为可能，所以业界认为对 PROTAC 的活性要求也许不需很高。
2.3.3 PROTAC 技术劣势
正如再高强的武功也有其命门，PROTAC 技术当然也有其硬伤，这类药物是双靶点药物所以分子量、分子刚性、水溶性都不甚理想，所以口服吸收和过膜性都会较差，PROTAC 分子通常很大，PK 是一个主要障碍。虽然现在已有体内活性 PROTAC 化合物的报道，甚至今年就会进入人体临床研究。但总体而言，PK 仍旧是多数 PROTAC 小分子成药的主要障碍。化学合成也要困难得多。
脱靶毒性应该也是大家最为担心的问题之一。传统靶向蛋白活性的小分子、大分子药物，甚至小核苷酸，一般来讲对蛋白活性的抑制不会太彻底，也多不影响骨架蛋白的表达，这样固然增加了耐药性发生的概率，但同时残留的活性也可能保障了正常细胞、组织器官基本的生理活性，降低了潜在毒性。而 PROTAC 作为更为彻底靶标蛋白降解者，可能会误伤到其它脱靶蛋白，即使是以前验证过的靶点，会不会带来更为严重的毒性，需要在未来的临床实验中密切监测。
另一个隐患是降解的脱靶效应在临床前毒性筛选中不易检测、跟踪，增加了药物后期开发中的风险。
另外这个技术显然只对需要抑制的蛋白有效，对于发现激动剂则无用武之地。
3 PROTAC 相关药物
据科睿唯安 Cortellis 和 Integrity 数据库，PROTAC 相关药物均处于临床前研究和早期发现阶段。PROTAC 代表性药物见图 5 所示。其中进展最快的是 Arvinas 公司的两个 PROTAC 小分子药物，Arvinas 公司今年将推入临床试验的两种蛋白降解分子的靶点都是被充分研究过的蛋白。一个是雄激素受体，它是前列腺癌的靶点，另一个是雌激素受体，它是乳腺癌靶点。2017 年 11 月，它命名了靶向并诱导雄激素受体蛋白降解的首款临床候选药物 ARV-110 。2017 年 12 月，靶向并诱导雌激素受体蛋白降解的第二款候选药物 ARV-378 获得命名。Arvinas 公司希望它的靶向雄激素受体的 PROTAC（ARV-110）能够在今年十月开始临床试验。靶向雌激素受体的候选药物（ARV-378）可能在今年底进入临床试验。
近两年时间里，特异和高效地降解关键致癌蛋白的努力取得了长足的进展。BET 家族的蛋白，包括 BRD4，在包括急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌和前列腺癌在内的多种癌症的发展中其重要作用。多个 BET 的小分子抑制已经进入了临床，但是，由于对于下游信号通路的抑制不够充分，以及反馈机制能够上调 BRD4 基因的表达，这些药物的有效性一般。
美国耶鲁大学的 Craig Crews 研究团队设计了一个小分子 PROTAC 药物 ARV-825，它通过连接 BRD4 和 CRBN，在细胞实验中可以完全降解 BRD4 蛋白。这个团队和一家生物科技公司 Arvinas 还开发了 ARV-771，通过 VHL 来降解 BET 家族的蛋白。另一个来自美国丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的团队基于 BET 的小分子抑制剂 JQ1 设计了另一个小分子 PROTAC 药物 dBET1，这个药物在小鼠的急性髓细胞白血病模型中展示了比 JQ1 更好的疗效。
4 PROTAC 技术相关研发公司
PROTAC 近几年因为在几个蛋白尤其是 BET 族蛋白、激素受体等成功获得高细胞活性和较好的药代性质的潜力药物而开始成为整个制药业关注的焦点之一。越来越多的制药企业、生物技术公司以及学术机构涉足其中。主要研发机构有：耶鲁大学（Yale University）、加州大学伯克利分校（UC Berkeley）、丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）、英国邓迪大学 (University of Dundee) 以及生物技术新锐公司 Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等。
我们在此着重关注其中的三个新锐公司：
4.1 Arvinas 公司
Arvinas 成立于 2013 年，以蛋白降解 PROTAC 技术而闻名，公司专注于开发新的小分子——被称为 PROTACs（PROteolysis 支持嵌合体）——旨在通过蛋白质水解降解致病细胞蛋白。根据公司创始人兼首席科学顾问 Craig Crews 博士在耶鲁大学所进行的创新性研究，该公司正在将天然蛋白质降解方法转化为治疗癌症和其他疾病的新型药物。公司现在大约有 50 人，预计明年才扩招到 75 人，规模很小，运营模式是通过与其他公司合作致力于其内部的研发管线。公司目前在研的项目还有老年痴呆的罪魁祸首 Tau 蛋白的研究项目。
今年年初，Arvinas 的蛋白水解技术得到第三家大公司的投资。辉瑞已经答应投资 Arvinas 能降解蛋白的小分子技术，这是一种对治疗前列腺癌以及其他领域有非常重要作用的新技术。像辉瑞其他股权协议一样，细节无处得知，但里程碑式的打包价高达 8.3 亿美元已经惊讶医药圈。在此之前，Arvinas 已经与两家医药巨头基因泰克和默沙东结成联盟。继 2015 年默沙东 4.3 亿美元加入之后，2017 年 11 月基因泰克以双倍下注高达 6.5 亿美元来推进这一里程碑式技术的发展。
4.2 C4 Therapeutics 公司
诱导蛋白水解新锐公司还有 C4 Therapeutics（平台技术 DegronimidTM），公司成立于 2015 年。由哈佛大学和 Dana-Farber 的三位教授 Ken Anderson, Nathanael Gray, 和 James Bradner 创立，首轮获 7300 万美元融资，并与罗氏达成 7.5 亿美元的合作协议。James Bradner 还发现了 BRD4 抑制剂 JQ 系列化合物，并高调宣布放弃专利，引发极大关注。James Bradner 后来成为诺华的研发负责人。C4 的技术是基于 2015 年他们发表的《科学》文章，取了个名字叫 Degronimid™，实际上就是 PROTAC 技术。他们发现来那多胺等邻苯二甲酰亚胺类抗肿瘤药物，可以特异性结合 E3 Ligase CRBN，通过 PROTAC 技术，可以选择性降解目标蛋白比如 BRD4，活性达到皮摩尔级，并有很好的成药性。
公司主要专注于自己的技术平台 Degronimid™，BRD4，调控基因组转录活性的靶点，如 MYC 。得益于 J Bradner 的大力推广及无偿提供 JQ1，积极参与 JQ1 类似物研发的药企包括：葛兰素、默沙东、艾伯维、吉利德、百时美施贵宝等等。
4.3 Kymera Therapeutics 公司
Kymera Therapeutics 公司是由知名风投公司 Altas Ventures 在 2015 年开始帮助建立的专注于蛋白降解的生物技术公司。2017 年 11 月，Kymera Therapeutics 公司宣布其完成了 3000 万美元的 A 轮融资。该轮融资由著名的 Atlas Venture 领投，由业界知名的 Lilly Ventures 和 Amgen Ventures 跟投。其中 Atlas Venture 共同创建并孵化了 Kymera 公司。
Kymera 还宣布任命 Laurent Audoly 博士为公司总裁兼首席执行官。Audoly 博士有 20 多年的在美国和欧盟带领制药和生物技术研发团队的经验，推动了皮尔法伯（Pierre Fabre）、辉瑞、默克、MedImmune 和 Pieris 等公司的新药研发。他之前曾在皮尔法伯担任其研发部门的负责人。
Kymera 致力于开创新颖的靶向蛋白质降解方法，为以前无法治愈的疾病患者发现突破性药物。其新方法利用身体的先天蛋白质降解和回收机器：泛素 - 蛋白酶体系统，来清除致病蛋白质。这种作用机制不同于传统的抑制蛋白质催化功能的小分子药物。利用小分子介导的敲低策略，Kymera 正在开发异源双功能分子，将特异性蛋白质引向 E3 泛素连接酶，导致靶向蛋白的泛素化和随后的不可逆降解。
Kymera 目前重点研发肿瘤学，免疫肿瘤学，自身免疫和炎性疾病疗法，并希望在这些和其他治疗领域与生物制药公司进行战略合作。公司计划于今年确定其第一个候选药物。
5 展望
据估计仅有 10% 的蛋白能用小分子调控，10% 能用生物大分子调控的蛋白在细胞表面，而高达 80% 的蛋白无法用现有药物调控。靶向蛋白降解最有吸引力的地方在于它可以针对那些传统上认为不可成药的蛋白靶点，这些蛋白可能占了人类蛋白质组的 80% 以上。由于靶向蛋白降解策略可以通过结合蛋白上的几乎任何一个位点，而不是活性位点，来达到选择性的降解蛋白的目的，因此理论上这个策略可以用于任何一个蛋白质。此外，这个策略的另一个优势是可以对那些已经产生抗药性的肿瘤发挥作用。而且靶向蛋白降解在除了癌症以外的其它疾病领域中也具有相当的潜力。PROTAC 小分子研究最近的突破还主要集中在可靶向的靶点上。而它的未来最大潜力之一是要靶向传统意义上不可靶向的靶点，比如转录因子、蛋白的骨架功能等，或是不可成药的靶点之王 KRAS 突变。
传统的小分子药物研发面临不断涌现新兴技术的挤压，想要在业界继续站稳脚跟需要更深度的创新。PROTAC 技术可能令现在还无法成药的 80% 蛋白组被小分子药物调控。在小分子药物亟需创新的现在，PROTAC 的出现可谓是雪中送炭。DNA 编码技术显著扩大小分子化学空间、PROTAC 令药物理论上可在药物催化剂量下产生疗效，虽然可能在特殊情况下起到意想不到的作用、但短期内尚无法颠覆整个新药研发领域。高新技术会融入更多产品，令制药业成为真正的高科技行业。虽然新药研发具体事件难以预测，中原逐鹿，鹿死谁手并不那么重要，最重要的是怎样才能让患者从中获益。
诺华的研发总监 J Bradner 说现在他们已经成功降解了 30 多个蛋白，他认为将来几乎所有蛋白都可能被 PROTAC 降解，而今年 Arvinas 公司今年即将会把一个雄激素受体和一个雌激素受体 PROTAC 推进临床。
基于泛素-蛋白酶体系统的新药开发，代表着一个方兴未艾的热门研究领域，吸引了多家跨国药企、学术机构和投资机构的青睐。大量风投资金的涌入和大型医药公司的合作参与将帮助加速 PROTAC 技术发展完善以及相关药物研发的进程。基因泰克、辉瑞、Atlas、诺华（NIBR）、UC Berkeley 等都已纷纷进军该领域，并催生了一批与此相关的生物技术新锐公司，除上面提及的公司外，如 Vividion Therapeutics、Warp Drive Bio 以及刚刚成立的 Cullgen 公司都有各自独特的基于化学蛋白质组学（Chemical Proteomics）的小分子药物研发平台。这些都预示着小分子药物研发蛋白降解时代可能已经悄悄来临。
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图片来源：普洛麦格